一种盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质的制备方法与流程

本发明涉及药物化学，具体涉及一种盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质的制备方法。

背景技术：

1、盐酸去氧肾上腺素，化学名为(r)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐，分子式c9h13no2.hcl。分子量203.67，结构式如下：

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3、盐酸去氧肾上腺素为α肾上腺素受体激动药，用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、应用氯丙嗪等原因引起的低血压，也用于室上性心动过速和散瞳检查等。在药物开发过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据；由于杂质可能对人体有潜在的毒性，所以杂质研究是药物研究开发的重要组成部分。近年来，频频爆发的药品质量安全事故，越来越引起国家对药品质量的重视。药品杂质本身由于含量很低，提取和合成难度较大，分离和结构鉴定存在较大困难。另外，杂质用量较小，不易规模化生产，产生的效益较小，因此需要投入大量人力物力进行研究开发。

4、盐酸去氧肾上腺素的杂质usp40作为盐酸去氧肾上腺素原料药中的一种重要有关物质，目前报道的该杂质合成方法产率较低。为了保证后续物质的对照，需要研究合理的方法制得该杂质的标准品，同时该杂质成功的合成，也能对提高盐酸去氧肾上腺素原料药的质量起到很大的推动作用。

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6、usp40

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质的制备方法，包括：以间羟基苯乙酮为原料，经溴素溴化，获得2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮；将2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮经n-甲基苄胺胺化，酸化，获得1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐；将1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐经氢化还原，脱去苄基，得到目标产物杂质c。本发明合成方法简单，原料容易获得，且在适合的条件下，制备得到的杂质收率80％左右，纯度可高达99％以上，可为盐酸去氧肾上腺素原料药的质量分析提供对照品，以便对盐酸去氧肾上腺素原料药进行质量控制。

2、为此，本发明第一方面提供一种盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质的制备方法。根据本发明的实施方案，所述制备方法包括：

3、(1)以间羟基苯乙酮为原料，经溴素溴化，获得2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮溶液；

4、(2)将所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮溶液经n-甲基苄胺胺化，酸化，获得1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐；

5、(3)将所述1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐经氢化还原，脱去苄基，得到目标产物杂质c，

6、所述目标产物杂质c的化学式：

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8、盐酸去氧肾上腺素原料药在制备过程中，会产生一些杂质，如上述杂质c，杂质可能对人体有潜在的毒性，所以在药物制备过程中，需要对原料药进行严格的质量控制。为了实现盐酸去氧肾上腺素原料药的质量控制，需要制备杂质c的标准品。然而药品杂质本身由于含量很低，提取和合成难度较大，分离和结构鉴定存在较大困难。另外，杂质用量较小，不易规模化生产，产生的效益也较小。目前已报道的杂质c的合成方法产率较低，收率在70％以下，且产物纯度低。发明人提供第一方面所述的盐酸去氧肾上腺素原料药中杂质c的制备方法，该方法合成方法简单，原料容易获得，且在适合的条件下，制备得到的杂质c收率80％左右，纯度可高达99％以上，可为盐酸去氧肾上腺素原料药的质量分析提供对照品，以便对盐酸去氧肾上腺素原料药进行质量控制。

9、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述羟基苯乙酮与所述溴素的摩尔比为1:(0.9～1.2)。由此，能够进一步提升2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮的产率，进而提升杂质c的得率。

10、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述羟基苯乙酮与所述溴素的摩尔比为1:(1.05～1.2)。由此，能够更进一步提升2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮的产率，进而提升杂质c的得率。

11、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，包括将所述间羟基苯乙酮溶于溶剂中与溴素反应，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正丁醇或二氯甲烷中的一种或几种。

12、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，包括将间羟基苯乙酮溶于溶剂中与溴素反应，其中所述溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸丁酯，优选乙酸丁酯。

13、根据本发明的实施方案，所述间羟基苯乙酮与所述溴素的反应温度为-15～35℃，反应时间为3h～6h。在上述特定的反应温度、反应时间条件下，能够进一步提升2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮的产率，进而提升杂质c的得率。

14、根据本发明的实施方案，所述间羟基苯乙酮与所述溴素的反应温度为-10～0℃，反应时间为5～6h。

15、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮溶液与n-甲基苄胺发生胺化反应包括将所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮溶液与n-甲基苄胺和碳酸钾水溶液的混合溶液进行混合，保温并加入酸，以便获得1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐。

16、根据本发明的实施方案，所述酸为稀盐酸或稀硫酸。

17、根据本发明的实施方案，所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮、n-甲基苄胺、碳酸钾的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.5～1.5)。由此，能够进一步提升1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐的收率和纯度。

18、根据本发明的实施方案，所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮、n-甲基苄胺、碳酸钾的摩尔比为1：(1.1～1.2)：(0.8～1.1)。当2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮、n-甲基苄胺、碳酸钾的摩尔比在此范围内，能够进一步提升1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐的收率和纯度，进而提升杂质c的得率。

19、根据本发明优选的实施方案，所述2-溴-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮、n-甲基苄胺、碳酸钾的摩尔比为1：(1.1～1.2)：(1.0～1.1)。

20、根据本发明的实施方案，所述胺化反应温度为-5～35℃。

21、根据本发明的实施方案，所述保温时间为4～6h。

22、在所述特定的胺化反应温度、保温时间条件下，能够进一步提升1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐的产率，进而提升杂质c的得率。

23、根据本发明优选的实施方案，所述胺化反应温度为0～15℃，保温时间为5～6h。

24、根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述氢化还原包括将所述1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐与甲醇和水混合，在钯碳催化下进行反应。

25、根据本发明的实施方案，所述氢化还原反应压强为0.8～1.0mpa，温度为25～55℃，时间为3～5h。在所述特定的氢化还原压强、温度、时间条件下，能够进一步提升目标产物杂质c的产率。

26、根据本发明的实施方案，所述氢化还原反应压强为0.8～1.0mpa，温度为28～45℃，时间为3～5h。在所述特定的氢化还原压强、温度、时间条件下，能够更进一步提升目标产物杂质c的产率。

27、根据本发明的实施方案，所述氢化还原反应压强为0.9～1.0mpa，温度为40～45℃，时间为4～5h。在所述特定的氢化还原压强、温度、时间条件下，获得的目标产物杂质c的产率更高。

28、根据本发明的实施方案，氢化还原反应中加入的钯碳与所述1-(3-羟基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酮盐酸盐的质量比为1:5～1:7。

29、本发明第二方面提供第一方面所述的制备方法在盐酸去氧肾上腺素或其中间体的质量控制中的应用。

30、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。