一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法。


背景技术：

2.8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称snac，其分子式为c
15h20
nnao4，其结构式如下所示：
[0003][0004]
snac是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。
[0005]
公开号为cn 101506147a、cn 102040535a的专利公开了snac的多种晶型，其中包含了snac无水晶型的制备方法。其中，cn 101506147a公开了以sanc游离酸为原料，以异丙醇为溶剂，采用晶体接种的方法接备sanc无水晶型的方法。cn102040535a公开了sanc的i-vi多种晶型，其中晶型i和晶型iv为无水晶型。晶型i可以通过将晶型iii、v或vi或其混合物、以及非晶型snac加热，以形成snac的晶型i；或是通过冻干除晶型i外的snac的任一晶型来产生晶型i。sanc晶型iv的制备方法为：将snac的晶型i、ii、iii、v或vi或其混合物在约110或150℃至snac的熔点的温度下加热足以形成晶型iv的时间来制备晶型iv。
[0006]
但上述方法存在以下问题：
[0007]
1.使用氢氧化钠水溶液+醇类溶剂成盐析晶，得到的粗产品中，会含有一定量的水分，在后续干燥时需要较高的温度干燥去除，否则有形成水合晶型的风险。
[0008]
2.使用醇类溶剂，可能衍生酯、酚醚等杂质，给药物使用过程中安全性带来隐患。因此，提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法，不会形成水合晶型，杂质低，易于生产，用药安全性好，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于，提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法，使用非醇类溶剂，降低杂质产生风险，其方法简单，操作简便，收率高，纯度好。
[0010]
本发明采用的技术方案如下：
[0011]
本发明提供的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法，包括以下步骤：以酮类化合物为溶剂，将snac的游离酸加入到溶剂中，加热，滴加氢氧化钠水溶液，得到澄清的母液，降温析晶，过滤，干燥后得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的无水晶型。
[0012]
本发明的部分实施方案中，所述酮类化合物为丙酮或丁酮。
[0013]
申请人发现，采用醇类(异丙醇等)溶剂和氢氧化钠水溶液成盐时，因为醇类溶剂
的使用，可能衍生酯、酚醚等杂质，给药物使用过程中安全性带来隐患。此外，采用氢氧化钠水溶液与snac的游离酸成盐、结晶时，氢氧化钠水溶液中的水分、成盐时产生的1分子水分，都可能残留至粗产品中，导致得到的产品是水合晶型等非目标晶型、或者含有水合晶型等非目标晶型。因此，制备snac无水晶型，就需要采用从根本上杜绝产生杂质可能性的溶剂，同时又满足可以获得目标晶型条件。
[0014]
申请人尝试使用异丙醇+甲醇钠/醇溶液成盐，结果发现，采用这种方法虽然可以解决粗产品可能含有水合晶型等非目标晶型的问题，但并不能从根本上杜绝产生酯、酚醚杂质的可能性。
[0015]
申请人经过大量试验，仍然使用经济实用的氢氧化钠水溶液作为成盐的碱，因此，需要避免氢氧化钠水溶液的水分残留在粗产品中导致的非目标晶型。理论上所有的非醇类溶剂均有可能达到这个目的，但酯类溶剂，如乙酸乙酯，可能因酯交换反应同样产生酯类杂质排阶在尝试溶剂之外。
[0016]
申请人发现，要把氢氧化钠水溶液和成盐产生的1分子水分从反应体系中去除，不引入或更少的引入粗产品，需要采用具有带水作用的溶剂(如甲苯、苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷等)、或者在水中有较大溶解度的溶剂(如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮等)。但由于此类溶剂里面1)苯、甲苯(残留苯)、氯苯，二甲苯(残留苯)毒性较大；2)二氯甲烷、三氯甲烷，都是二类溶剂，限度也比较低，并且尝试析晶效果并不理想；3)四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈虽然与溶互溶，但实际除水效果并不好；4)n,n-二甲基甲&乙酰胺由于溶解性较好，非常难以析晶。
[0017]
申请人经过大量试验，付出了创造性的劳动后发现，采用酮类化合物如丙酮、丁酮为溶剂制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型，不仅可以从根本上杜绝产生杂质可能性，而且酮类溶剂分子有着较强的渗透作用，能够带走反应体系中氢氧化钠水溶液中的水分，以及成盐产生的1分子水分，从而能直接获得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型。
[0018]
本发明的部分实施方案中，所述加热温度为40-80℃，优选为50-70℃，更优选为60℃。
[0019]
本发明的部分实施方案中，snac游离酸与溶剂的质量比为1：4-8，优选为1：6。
[0020]
本发明的部分实施方案中，snac游离酸与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2：0.8～1.2，优选为1：1。
[0021]
本发明的部分实施方案中，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10～30％，优选为20％。
[0022]
本发明的部分实施方案中，氢氧化钠水溶液滴加完毕后，保温10～60min，优选为30min；再降温析晶。
[0023]
本发明的部分实施方案中，将母液降温至10-20℃，析出晶体，并保温1-2小时。
[0024]
本发明的部分实施方案中，将母液先缓慢降温至30-40℃，再降温至10-20℃析晶。
[0025]
本发明提供的采用上述方法制成的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.8
±
0.2
°
，8.6
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，18.8
±
0.2
°
，22.2
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0026]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0027]
本发明设计科学，构思巧妙，方法简单，操作简便。本发明使用经济实用的氢氧化
钠水溶液作为成盐的碱，采用酮类化合物为溶剂，不仅减小了游离酸和醇成酯杂质产生的可能性，并且能够带走反应体系中氢氧化钠水溶液中的水分，以及成盐产生的1分子水分，从而能获得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型。本发明方法得到的晶体为无水晶型，不需要高温失水就能得到snac无水晶型。
附图说明
[0028]
附图1为实施例2制得的scan无水晶型的xrd图。
[0029]
附图2为实施例2制得的scan无水晶型的tga/dsc图。
[0030]
附图3为实施例2制得的scan无水晶型的纯度图。
具体实施方式
[0031]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
本发明的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法，包括以下步骤：以酮类化合物为溶剂，将snac的游离酸加入到溶剂中，加热，滴加氢氧化钠水溶液，得到澄清的母液，降温析晶，过滤，干燥后得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的无水晶型。
[0033]
优选地，所述酮类化合物为丙酮或丁酮。
[0034]
所述加热温度为40-80℃，优选为50-70℃，更优选为60℃。
[0035]
snac游离酸与溶剂的质量比为1：4-8，优选为1：6。
[0036]
snac游离酸与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2：0.8～1.2，优选为1：1。
[0037]
氢氧化钠水溶液的质量浓度为10～30％，优选为20％。
[0038]
氢氧化钠水溶液滴加完毕后，保温10～60min，优选为30min；再降温析晶。
[0039]
将母液降温至10-20℃，析出晶体，并保温1-2小时。
[0040]
将母液先缓慢降温至30-40℃，再降温至10-20℃析晶。
[0041]
本发明的采用上述方法制成的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.8
±
0.2
°
8.6
±
0.2
°
,14.5
±
0.2
°
,18.8
±
0.2
°
,22.2
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0042]
实施例1
[0043]
本实施例公开了本发明的snac无水晶型的制备方法，具体为：
[0044]
在10l玻璃反应釜中加入5.0kg的丙酮和800g的snac游离酸(2.86mol)，加热至50℃，再加入572g20wt％的氢氧化钠溶液(2.86mol)，体系从悬浮溶液变为透明溶液。保温30min后，将反应液缓慢降至30-40℃，再降温至20℃，体系有大量固体析出，保温1h后。将固体过滤，滤饼在真空干燥箱中，60℃干燥20h,得到802.6g白色固体，收率93％，水分：0.45％。
[0045]
实施例2
[0046]
本实施例公开了本发明的snac无水晶型的制备方法，具体为：
[0047]
在10l玻璃反应釜中加入4.8kg的丁酮和800g的snac游离酸(2.86mol)，加热至60
℃，再加入572g20％的氢氧化钠溶液(2.86mol)，体系从悬浮溶液变为透明溶液。保温30min后，将反应液缓慢降至40℃，再降温至10-20℃，体系有大量固体析出，保温1-2h。将固体过滤，滤饼在真空干燥箱中，60℃干燥20h,得到815g白色固体，收率94.4％，水分：0.75％。
[0048]
本实施例制得的晶体的xrd图如附图1所示，xrd图显示其为无水晶型。
[0049]
本实施例制得的晶体的的tga/dsc图如附图2所示，本发明方法得到的晶体为无水晶型，不需要高温失水就能得到snac无水晶型。
[0050]
本实施例制得的晶体的纯度如附图3所示，hplc纯度99.91％，单杂小于0.1％，有机溶剂残留量少。
[0051]
最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。