环戊烷多氢菲衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及化学药物，特别是涉及一种环戊烷多氢菲衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，占女性新发癌症总数的1/4，死亡率占女性癌症的15％，严重威胁广大女性的生命和健康。内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一，雌激素受体拮抗剂是一类重要的内分泌治疗药物，其能阻断雌激素与雌激素受体结合，对于乳腺癌的内分泌治疗具有重要意义。

2、与传统的雌激素受体拮抗剂不同，氟维司群是全新的乳腺癌内分泌治疗药物，其高亲和力地结合、阻断并下调雌激素受体(er)数量，使激素受体上的转录活性区域af1和af2均失活并加速了雌激素受体功能的丧失。相对于他莫西芬仅阻断af2，氟维司群发挥了单纯抗雌激素作用，且无受体的激动作用，所以氟维司群既是雌激素受体拮抗药同样也是雌激素受体下调药。

3、氟维司群是当前甾体抗乳腺癌药物中最为理想的药物。fda于2002年4月批准上市，国内于2010年6月批准上市，商品名为芙仕得，通过肌肉注射液，每月给药一次，每次剂量250mg或500mg。

4、然而，在氟维司群的临床使用和生物活性研究过程中，人们逐渐的发现了氟维司群存在一些问题，这些问题直接或者间接的影响了氟维司群的治疗效果或者产生了其它的不良效果，其中有比较重要的两个问题：一个是氟维司群激活egfr和her2高表达，这个问题可以经过细联合用药得以缓解；另一个是氟维司群在进入机体后生物利用率较低，而这个问题至今还没有良好的应对之策。

技术实现思路

1、基于此，有必要提供一种环戊烷多氢菲衍生物，该环戊烷多氢菲衍生物可以作为或用于制备雌激素受体拮抗剂以改善氟维司群进入体内后生物利用率降低的问题。

2、此外，还提供一种上述环戊烷多氢菲衍生物的制备方法及上述环戊烷多氢菲衍生物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用、和包括上述环戊烷多氢菲衍生物的治疗乳腺癌的药物。

3、一种环戊烷多氢菲衍生物，所述环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

4、其中：

5、r为碳原子数为1～16个的烷基或碳原子数为2～16个的烯基；

6、r0为碳原子数为6～20个的炔基、碳原子数为6～20个的芳香烷基、碳原子数为8～20个炔基苯基、碳原子数为9～20个的醛基取代的炔基苯基、或碳原子数为10～20个的酯基取代的炔基苯基。

7、上述环戊烷多氢菲衍生物可以作为雌激素受体拮抗剂或用于制备雌激素受体拮抗剂，该雌激素受体拮抗剂与氟维司群相比，在体内不容易被氧化而生物利用率更高。

8、在其中一个实施例中，所述环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

9、所述r1为h、碳原子数为6～12个的芳香烷基、碳原子数为7～16个的醛基苯基、或碳原子数为8～16个的苯基酯基。

10、在其中一个实施例中，所述环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

11、所述r0为碳原子数为12～18个的芳香烷基。

12、在其中一个实施例中，所述r为碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为2～10个的烯基。

13、在其中一个实施例中，所述r为甲基、乙基、丙基、乙烯基或烯丙基。

14、在其中一个实施例中，所述环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

15、所述r0为碳原子数为6～18个的芳香烷基。

16、在其中一个实施例中，所述环戊烷多氢菲衍生物为如下化合物中的一种：

17、

18、

19、上述的环戊烷多氢菲衍生物的制备方法，包括如下步骤：

20、将雌二醇c17位的羟基氧化为羰基后与格氏试剂反应而将r连接到c17位上；及

21、将雌二醇c7位氧化形成羰基后与r0的原料反应并转化所述羰基为烷基而将r0连接到c7位上。

22、在其中一个实施例中，，包括如下步骤：

23、将结构式为的化合物1氧化，得到结构式为的化合物2；

24、将所述化合物2的羟基进行保护，得到结构式为的化合物3，其中，r2为羟基保护基；及

25、将所述化合物3与r1原料进行偶联反应后依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护反应，或者所述化合物3直接依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护，形成结构式为的化合物10，所述r1为h、碳原子数为6～12个的芳香烷基、碳原子数为7～16个的醛基苯基、或碳原子数为8～16个的苯基酯基。

26、在其中一个实施例中，还包括将结构式为的化合物进行加成反应以使得炔基和/或烯基烷基化的步骤。

27、上述的环戊烷多氢菲衍生物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

28、一种治疗乳腺癌的药物，包括活性成分，所述活性成分包括上述的环戊烷多氢菲衍生物。

29、具体实施方式

30、为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。

31、除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

32、术语

33、除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

34、术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃基。例如，甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。

35、术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃基。例如，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、环戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。

36、“炔基”是指包含至少一个碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，乙炔基(-c≡ch)和炔丙基(-ch2c≡ch)。

37、术语“芳香烷基”是指在芳香环化合物的基础上除去芳香环上一个氢原子或去除与芳香环连接的烷烃上的一个氢而衍生的芳基。芳香环可以为单环、稠环、或多环，当然多环时至少一个是芳族环系。”芳香烷基”的合适的实例包括但不限于：苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、二萘嵌苯基、三亚苯基及前述几种化合物的衍生物。

38、术语“炔基苯基”是指由烷基、炔基和苯基组合而成的基团或由炔基和苯基组合而成的基团。例如，苯乙炔基、苯丙炔基、苯丁炔基、苯戊炔基、苯己炔基。苯环的个数也不限于一个，可以是稠环或多环。在炔基苯基有多个苯环时，至少有一个苯环上连接有与烷基连接的炔基。

39、术语“醛基取代的炔基苯基”是指苯环上的氢被醛基取代的炔基苯基基团，该基团含有炔基、苯基和醛基。此处的炔基苯基的苯环的个数也不限于一个，可以是多个，例如稠环或多环。此时，至少在连接有与烷基连接的炔基的苯环上有醛基。

40、术语“酯基取代的炔基苯基”指苯环上的氢被酯基取代的炔基苯基基团，该基团含有炔基、苯基和酯基。此处的炔基苯基的苯环的个数也不限于一个，可以是多个，例如稠环或多环。此时，至少在连接有与烷基连接的炔基的苯环上有酯基。

41、术语“醛基苯基”是指苯环上的氢被醛基取代的芳香基团，该基团含有苯基和醛基。例如苯甲醛基、苯乙醛基等。当然，此处的苯环上还可以连接有烷烃；苯环的个数也不限于一个，可以是稠环或多环。

42、术语“酯基苯基”是指苯环上的氢被酯基取代的芳香基团，该基团含有苯基和酯基。例如，苯甲酸甲酯基，苯乙酸乙酯基等。当然，此处的苯环上还可以连接有烷烃；苯环的个数也不限于一个，可以是稠环或多环。

43、氟维司群的结构式为：研究显示，在体内，部分氟维司群的c17位β羟基容易被氧化成酮羰基而不具有治疗作用，从而大大的影响了氟维司群的治疗效果。与一些内源性的甾体类激素类似，氟维司群c17位β羟基是其作为雌激素受体拮抗剂治疗乳腺癌的必须官能团。前期通过计算对接工具研究了氟维司群和雌激素突变体erα的配体结合区(erαlbd)的相互作用，结果显示氟维司群可以进入erα的结合口袋内与其结合，特别是c3位和c17位的β羟基能与erα的氨基酸残基e353、r94和h524形成氢键，并且氟维司群c17位的β羟基能够与雌激素受体上的h524氨基酸形成氢键，提高药物与靶点结合的亲和力，正是这种高亲和力的结合阻断并下调了雌激素受体数量并加速了雌激素受体功能的丧失。在c17位的β羟基氧化后，氟维司群与er的亲和力减弱，不再具有雌激素受体拮抗作用。所以，如果能够避免氟维司群c17位的β羟基在体内被氧化就能更好的提高氟维司群的生物利用率。

44、基于上述研究，本技术提高氟维司群的生物利用率的策略如下：首先，保留c17位的β羟基，使其仍然具有和er受体结合的潜力，同时在c17位引入r基团形成叔醇而避免c17位的β羟基被17β-hsd2氧化。其次，考虑到甾体类化合物c7α位的侧链对于生物活性有重要影响，因此基于氟维司群的母体结构对c7α位侧链进行修饰而使其具有较好生物活性。

45、基于上述，本技术一实施方式提供了一种环戊烷多氢菲衍生物，环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

46、其中：

47、r为碳原子数为1～16个的烷基或碳原子数为2～16个的烯基；

48、r0为碳原子数为6～20个的炔基、碳原子数为6～20个的芳香烷基、碳原子数为8～20个炔基苯基、碳原子数为9～20个的醛基取代的炔基苯基、或碳原子数为10～20个的酯基取代的炔基苯基。

49、上述的环戊烷多氢菲衍生物是在氟维司群的基础上，保留c17位β羟基，并将c7α位的侧链替换为其他具有生物活性的基团r0。基于上述分析，上述的环戊烷多氢菲衍生物可以作为雌激素受体拮抗剂且在机体内生物利用率较氟维司群更高。

50、进一步地，r为碳原子数为1～10个的烷基或碳原子数为2～12个的烯基。r0为碳原子数为6～15个的炔基、碳原子数为10～18个的芳香烷基、碳原子数为10～18个炔基苯基、碳原子数为12～18个的醛基取代的炔基苯基、或碳原子数为13～18个的酯基取代的炔基苯基。在一些可选地具体示例中，r为甲基、乙基、丙基、乙烯基或烯丙基。r0为己炔基、苯己烷基、苯己炔基、醛基取代的苯己炔基或酯基取代的苯己炔基。

51、更进一步地，r为碳原子数为1～5个的烷基或碳原子数为2～5个的烯基。r0为碳原子数为6～10个的炔基、碳原子数为12～18个的芳香烷基、碳原子数为12～18个炔基苯基、碳原子数为13～18个的醛基取代的炔基苯基、或碳原子数为14～18个的酯基取代的炔基苯基。

52、需要说明的是，在本文中，用于描述r、r0和r1的“碳原子数”是指总碳原子数。例如，描述为“r为碳原子数为2～16个的烯基”是指包含烯基的碳原子数在内，r的碳原子总数为2～16。又例如“r0为碳原子数为9～18个的醛基取代的炔基苯基”是指包含醛基的碳原子、炔基的碳原子和苯基的碳原子在内，r0的碳原子总数为9～18个。

53、进一步地，在一些实施例中，上述的环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

54、其中，r1为h、碳原子数为6～12个的芳香烷基、碳原子数为7～16个的醛基苯基、或碳原子数为8～16个的苯基酯基。进一步地，r为碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为2～10个的烯基。更进一步地，r为甲基、乙基、丙基、乙烯基或烯丙基。

55、进一步地，在另一些实施例中，环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

56、r0为碳原子数为12～18个的芳香烷基。进一步地，r为碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为2～10个的烯基。更进一步地，r为甲基、乙基、丙基、乙烯基或烯丙基。

57、进一步地，在另一些实施例中，环戊烷多氢菲衍生物具有如下结构：

58、r0为碳原子数为6～18个的芳香烷基。

59、更进一步地，环戊烷多氢菲衍生物为如下化合物中的一种：

60、

61、

62、此外，本技术一实施方式还提供了一种上述环戊烷多氢菲衍生物的制备方法，该制备方法先在c17位添加上r，后对c7位进行修饰。具体地，该制备方法包括步骤s110～s140：

63、s110：将结构式为的化合物1氧化，得到结构式为的化合物2。

64、s120：将化合物2的羟基进行保护，得到结构式为的化合物3，其中，r2为羟基保护基。

65、在一个可选地具体示例中，r2o为叔丁基二甲基硅氧基(tbso)。可以理解的是，在其他实施例中，r2o不限于上述，还可以是其他基团。

66、s130：将化合物3与格氏试剂反应，得到结构式为的化合物4。

67、具体地，r如上文所述；格氏试剂与需要制备的r对应。例如r为甲基时，格氏试剂为甲基格氏试剂；又例如，r为烯丙基时，格氏试剂为烯丙基格氏试剂。

68、s140：将化合物4直接脱保护或者与r1原料进行偶联反应后脱保护，得到结构式为的化合物6。

69、具体地，在化合物6中，r1为上文所述。r1原料是与r1对应的卤代物，用于提供r1。例如，r1为苯基时，r1原料为卤代苯，例如碘苯。

70、在一些实施例中，与r1相连的炔基的碳碳三键被打开而形成烷基，和/或，r中的烯基中的碳碳双键被打开而形成烷基，此时，上述的环戊烷多氢菲衍生物的制备方法还包括将结构式为的化合物进行加成反应以使得炔基和/或烯基烷基化的步骤。

71、在一些实施例中，上述环戊烷多氢菲衍生物的制备方法还包括化合物1的制备步骤。具体地，以雌二醇为起始原料，首先进行羟基保护，接着在苄位氧化出羰基，羰基α位烷基化(例如与6-碘-1-己炔反应)，再脱除保护基，最后去除羰基(即羰基转化成ch2)，制备得到化合物1。可以理解的是，对于同样可以以雌二醇为原料，在c7位氧化出羰基后与r0的原料反应并转化该羰基为烷基而将r0连接到c7上，在c17位的羟基氧化为羰基后与格氏试剂反应而连接上r。

72、此外，本技术一实施方式还提供了另一种上述环戊烷多氢菲衍生物的制备方法，该制备方法先c7位引入r1修饰，然后在c17位添加上r。具体地，该制备方法包括步骤s210～s230：

73、s210：将结构式为的化合物1氧化，得到结构式为的化合物2；

74、s220：将化合物2的羟基进行保护，得到结构式为的化合物3，其中，r2为羟基保护基。

75、r2o如上述，此处不再赘述。

76、s230：将化合物3与r1原料进行偶联反应后依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护反应，或者化合物3直接依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护，形成结构式为的化合物10。

77、r1和r均如上文所述。

78、在一些实施例中，将化合物3与r1原料进行偶联反应后形成结构式为的化合物7，然后将化合物7依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护反应，形成结构式为的化合物，其中：将化合物7进行还原反应后得到结构为的化合物8，将化合物8与格氏试剂反应后得到结构为的化合物9。

79、在另一些实施例中，在r1为h时，将化合物3直接依次进行还原反应、与格氏试剂反应和脱保护，形成结构式为的化合物。

80、上述环戊烷多氢菲衍生物的制备方法简捷，易于工业化生产。

81、另外，本技术一实施方式还提供了一种上述任一实施例的环戊烷多氢菲衍生物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

82、此外，本技术一实施方式还提供了一种治疗乳腺癌的药物，该药物包括活性成分，该活性成分包括上述任一实施例的环戊烷多氢菲衍生物。

83、具体地，上述药物还包括药学上可接受的辅料。