一种二价KEAP1-NRF2抑制剂、制备方法及其医药用途

本发明属于药物化学领域，涉及一种二价keap1-nrf2抑制剂、制备方法及其医药用途。

背景技术：

1、氧化应激和外源性的刺激加剧了多种疾病的发生发展，包括癌症、心血管疾病、炎症和神经退行性疾病等。核因子e2相关因子2(nrf2)是一种结合于抗氧化反应元件(are)的转录因子，是细胞抵御氧化应激和外源性刺激的防御机制的主要调节因子。通过与are结合，nrf2激活了在药物解毒和维持代谢和氧化还原平衡中的重要转录程序。在体内，nrf2的活性主要受底物调节蛋白kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(keap1)所调节。两分子的keap1蛋白通过自身的btb区域形成二聚体，识别一分子nrf2蛋白中的高亲和力区域etge和低亲和力区域dlg，以keap1:nrf2为2:1的计量系数，形成三元复合物。在非应激条件下，nrf2的etge和dlg区域同时与keap1二聚体结合，后者将nrf2泛素化并转运至蛋白酶体中进行降解，使nrf2在细胞内维持较低的蛋白水平；在氧化应激状态下，活性氧化剂与keap1上的半胱氨酸残基共价结合，改变了keap1的构象，使得新生成的nrf2蛋白无法被keap1泛素化并降解，nrf2在细胞内积聚并入核，结合are启动子区域并诱导下游基因的转录表达。

2、开发keap1-nrf2蛋白-蛋白相互作用(ppi)抑制剂，抑制nrf2泛素化降解，增强nrf2活性已成为开发与应激和炎症相关的疾病治疗药物的新方向。目前，多个keap1-nrf2ppi抑制剂已进展到临床前研究阶段。然而，现有的keap1-nrf2ppi抑制剂均为单价抑制剂，只抑制keap1-nrf2蛋白相互作用的一个结合位点，阻止keap1对nrf2的泛素化降解，促进nrf2的累积而激活nrf2活性。此类抑制剂不能直接使细胞内已有的nrf2蛋白释放，其激活nrf2具有滞后效应。因此现有的单价keap1-nrf2ppi抑制剂在体内慢性炎症模型中表现出良好的治疗效应，而对于急性炎症模型缺乏治疗效应。

3、本发明基于现有单价keap1-nrf2抑制剂的不足，通过设计二价抑制剂实现对keap1-nrf2相互作用的双位点同时抑制，促进小分子介导的nrf2直接释放，进而达到nrf2快速活化的目的；并进一步以二价keap1-nrf2抑制剂为工具，探索nrf2活化在急性炎症，特别是急性肺损伤中的治疗作用，为开发针对急性炎症性损伤的治疗药物提供指导。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种二价keap1-nrf2抑制剂、制备方法及其医药用途。

2、本发明上述目的通过如下技术方案实现：

3、一种化合物，为通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中，取代基r和n、m为如下序号的组合中的一种：

6、

7、一种上述通式ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

8、以4-硝基-1-萘胺为原料，通过氢化还原硝基得到1,4-二胺萘，通过亲核取代得到中间体9，再经第二次亲核取代得到中间体10；中间体10的另一侧氨基上经4-硝基苯磺酰氯取代，得到中间体11；中间体11在pd/c和h2作用下还原硝基得中间体12，中间体12经脱甲酯得到用于组装二价抑制剂的单体化合物1；化合物1于甲苯/110℃反应条件下，分别与丁二酸酐和戊二酸酐反应得到中间体13和中间体14；随后，中间体13和中间体14分别与不同长度的二氨基连接链以计量数2：1进行缩合，得到中间体15a～15f，经水解反应脱甲酯得到通式ⅰ中的目标化合物2～7；中间体14与n-boc-1,3-二氨基丙烷经缩合反应得到中间体19；中间体9的另一侧氨基通过亲核取代得到中间体16，再在pd/c和h2作用下还原硝基得中间体17，中间体17与丁二酸酐反应得到中间体18；中间体18与中间体19经缩合反应得到中间体20，中间体20经最后一步水解脱甲酯得到目标化合物8；

9、合成路线如下：

10、

11、合成路线中反应参数：

12、(a)pd/c,h2,thf,rt,4h；(b)4-methoxybenzenesulfonyl chloride,na2co3,thf,5h；(c)dmf,k2co3,ethyl bromoacetate,rt,3h；(d)4-nitrobenzenesulfonyl chloride,toluene,pyridine,100℃,2h；(e)tin dichloride dihydrate,hydrogen chloride,ethylacetate,70℃,2h；(f)oxane-2,6-dione or succinic anhydride,toluene,110℃；(g)ethylenediamine,trimethylenediamine or putrescine,edci,hobt,dipea,thf,rt,4h；(h)lioh,meoh,h2o,rt,5h；(i)n-boc-1,3-diaminopropane,edci,hobt,dipea,thf,rt,4h；(j)hcl/ea,rt,2h,95％；(k)18,edci,hobt,dipea,thf,rt,4h。

13、上述通式ⅰ所示化合物用于制备keap1-nrf2抑制剂药物的用途。

14、上述通式ⅰ所示化合物用于制备治疗通过抑制keap1-nrf2而得到治疗或缓解的疾病的药物的用途。

15、进一步地，所述疾病为炎症。

16、更进一步地，所述炎症为急性炎症。

17、更进一步地，所述急性炎症包括急性肝损伤、急性肺损伤、内毒素血症、败血症、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征和新型冠状肺炎。

18、有益效果：

19、本发明提供了一种通式ⅰ所示的二价keap1-nrf2抑制剂，该抑制剂可以结合二聚化的keap1蛋白，从而将nrf2直接从复合物中解离并促进其入核，达到快速激活nrf2的作用；并能直接抑制细胞内炎症因子的表达，有效缓解急性炎症损伤，具有潜在的抗急性炎症活性，可制备成抗炎药物用于众多急性炎症疾病的治疗，这些疾病包括急性肝损伤、急性肺损伤、内毒素血症、败血症、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征和新型冠状肺炎等。

技术特征：

1.一种化合物，为通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：

2.一种权利要求1中通式ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.权利要求1所述的化合物用于制备keap1-nrf2抑制剂药物的用途。

4.权利要求1所述的化合物用于制备治疗通过抑制keap1-nrf2而得到治疗或缓解的疾病的药物的用途。

5.权利要求4所述的用途，所述疾病为炎症。

6.权利要求5所述的用途，所述炎症为急性炎症。

7.根据权利要求6所述的用途，所述急性炎症包括急性肝损伤、急性肺损伤、内毒素血症、败血症、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征和新型冠状肺炎。

技术总结
本发明公开了一种二价KEAP1‑NRF2抑制剂、制备方法及其医药用途。本发明提供了一种通式Ⅰ所示的二价KEAP1‑NRF2抑制剂，该抑制剂可以结合二聚化的KEAP1蛋白，从而将NRF2直接从复合物中解离并促进其入核，达到快速激活NRF2的作用；并能直接抑制细胞内炎症因子的表达，有效缓解急性炎症损伤，具有潜在的抗急性炎症活性，可制备成抗炎药物用于众多急性炎症疾病的治疗，这些疾病包括急性肝损伤、急性肺损伤、内毒素血症、败血症、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征和新型冠状肺炎等。

技术研发人员：尤启冬,姜正羽,陆朦辰,冀建爱,郭小可,徐晓莉,王磊,金雨辉,陈学涛
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4