萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物及其制备方法和用途

本发明属于医药化学领域，具体涉及一系列可作为parp抑制剂和/或akt抑制剂的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮衍生物及其制药用途。

背景技术：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adenosine diphoshate[adp]-ribose)polymerase，parp)是一类存在于真核细胞中催化聚adp核糖基化(poly(adp-ribose)，par)的细胞核酶，参与dna复制和转录，在保持染色体结构完整、维持基因组稳定和细胞凋亡过程中发挥关键作用。

2、鉴于parp在dna损伤修复过程中的重要作用，parp抑制剂最初被作为增敏剂与化疗药物联合应用用于提高化疗药物疗效。2005年，两个研究团队各自独立证实了parp抑制剂与乳腺癌易感基因(brca)1/2突变之间存在“合成致死”效应，由此开启parp抑制剂作为单药治疗与brca基因突变显著相关的癌症的研究热潮。2014年全世界第一个基于“合成致死”理念设计的parp抑制剂olaparib(奥拉帕利)被fda批准用于治疗卵巢癌。随后parp抑制剂rucaparib(卢卡帕利)、niraparib(尼拉帕利)、talazoparib(他拉唑帕利)、fluazolepali(氟唑帕利)和pamiparib(帕米帕利)先后获批上市，治疗范围涵盖卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等多种癌症。此外，由于其多功能作用，parp抑制剂还可用于治疗心肌梗塞、心肌炎、神经退行性疾病、糖尿病等多种疾病。因此，开发parp抑制剂对于多种疾病的临床治疗具有重要的意义。

3、pi3k/akt/mtor信号通路在细胞存活与生长中起着相当关键的作用，是肿瘤细胞抵御细胞死亡的重要通路之一。akt(又称蛋白激酶b，pkb)是这一信号通路的关键节点蛋白，在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象。akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关。抑制akt活性既可避免抑制该通路上游pi3k(磷脂酰肌醇3-激酶)造成的严重副作用，也可避免抑制下游mtor(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)引起的负反馈机制影响药效。因此，akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点，开发新颖、高效的akt抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的一个重要策略。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物及其制备方法和用途，本发明的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物能够用于制备parp抑制剂和/或akt抑制剂。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：

3、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，为结构式如通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、通式(ⅰ)中r选自以下取代基团：

6、(1)—(ch2)n-x，其中：n＝1～6，x为羟基、氨基、巯基、卤素、—cn或羧基；

7、(2)其中：n＝1～6，r1和r2各自独立地选自c1～c6的烷基中的一种，或r1+r2为至少含一个n的5～6元杂环；

8、(3)—x，其中：x为氢、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基或—or基其中r为c1～c6直链或支链的烷基、卤素或氨基酸；

9、(4)—x(ch2)n-y，其中：x为nh或o时，n＝0，y＝cor其中r为c1～c6直链或支链的烷基；x为nh、o或s时，n＝1～6，y为硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氨基酸或羧基；

10、(5)其中：x为nh、o或s，n＝1～6，r3和r4各自独立地选自c1～c6的烷基中的一种，或r3+r4为至少含一个n的5～6元杂环。

11、优选地，所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，选自结构式如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：

12、

13、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：

14、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的制备方法，包括：

15、1)苊醌、丙二腈和乙腈加热回流反应，得到1-二氰基亚甲基-2-氧-苊；

16、2)1-二氰基亚甲基-2-氧-苊、碳酸钾和乙腈加热回流反应，产物洗去残余碳酸钾，得到1-氧代-1h-非那烯-2,3-二甲腈；

17、3)1-氧代-1h-非那烯-2,3-二甲腈与硫酸在室温下反应，得到萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮；

18、4)萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮与含有r基团的物质及溶剂dmf在室温下反应，得到萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物。

19、进一步地，所述含有r基团的物质包括n,n-二甲基乙二胺、n,n-二乙氨基-乙二胺、n,n-二甲氨基-1,3-丙二胺、正丁胺、乙醇胺、氨甲基噻吩、哌啶、四氢吡咯、硫吗啉、吗啉或n-甲基哌嗪中的至少一种。

20、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：

21、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备parp抑制剂中的用途。

22、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之四是：

23、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备akt抑制剂中的用途。

24、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之五是：

25、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗与parp相关的疾病的药物中的用途。

26、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之六是：

27、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗与akt蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。

28、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之七是：

29、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备各种一般癌症的放疗或化疗药物的增敏剂中的用途。

30、本发明解决其技术问题所采用的技术方案之八是：

31、一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物的用途，所述用途包括以下的至少一种：

32、1)在制备parp抑制剂中的用途；

33、2)在制备akt抑制剂中的用途；

34、3)在制备用于预防和/或治疗与parp相关的疾病的药物中的用途；

35、4)在制备用于预防和/或治疗与akt蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途；

36、5)在制备各种一般癌症的放疗或化疗药物的增敏剂中的用途。

37、本发明还提供了检测通式(ⅰ)所示化合物、通式(ⅰ)所示化合物药学上可接受的盐及包含通式(ⅰ)所示化合物的药物组合物具有parp抑制活性的方法。

38、本发明还提供了检测通式(ⅰ)所示化合物、通式(ⅰ)所示化合物药学上可接受的盐及包含通式(ⅰ)所示化合物的药物组合物具有akt抑制活性的方法。

39、本发明所指的“药学上可接受的盐”意指那些保留生物学有效性和母体化合物性质的盐。这种盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、抗坏血酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、(d)或(l)乳酸、(d)或(l)苹果酸、草酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、羟乙磺酸和丙二酸。

40、本发明所述的“抑制剂”指的是可以用于科研实验工作的试剂，例如，在实验设计需要抑制parp活性或者抑制akt活性时，可以采用本发明的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物抑制parp活性或者抑制akt活性进行实验；这类科研用抑制剂能够为相关科研工作者提供研究工具，具有重要的科研价值和应用前景。本发明所述的“抑制剂”也可以指的是作为药物使用的parp抑制剂或akt抑制剂，即可用于制备作为药物使用的parp抑制剂或akt抑制剂。

41、本发明所述的parp相关的疾病包括癌症、中风、心机梗塞、炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。优选地，所述疾病或疾病状态为癌症；更优选地，所述疾病或疾病状态为乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌。

42、本发明所述的akt蛋白激酶相关的疾病或疾病状态为癌症；更优选地，所述疾病或疾病状态为乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌。

43、本发明的一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物在制备parp抑制剂的用途中，通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以与其他抑制剂联合应用。同样地，本发明的一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物在制备akt抑制剂的用途中，通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以与其他抑制剂联合应用。

44、本发明的一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物在制备预防和/或治疗与parp相关的疾病的药物中的用途时，该组合物可进一步包括一种或多种预防和/或治疗parp相关的疾病的药物，如针对癌症、中风、心机梗塞、炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病等的药物，如放疗或化疗药物等。

45、本发明的一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物在制备用于预防和/或治疗与akt蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途时，该组合物可进一步包括一种或多种预防和/或治疗akt蛋白激酶相关的疾病的药物，如针对癌症等的药物，如放疗或化疗药物等。

46、本发明的一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物在制备各种一般癌症的放疗或化疗药物的增敏剂中的用途时，该组合物可进一步包括一种或多种放疗药物、化疗药物或增敏剂。

47、本发明所述的“药物”，除了具有药效的活性成分外，还可包括至少一种药学上可接受的辅料或载体。所述辅料包括但不限于稀释剂、溶剂、赋形剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、成膜剂、抛射剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、杀菌剂、防腐剂等；所述载体指能够担载化合物，并且具有改变化合物进入人体的方式和在体内的分布，控制释放速度达到控释或缓释，靶向输送至靶器官等作用的体系，包括但不限于脂质体、微球、微囊、固体分散体、胶束、微乳液、凝胶、缓释型载体、控释型载体、靶向型载体、纳米颗粒材料等。

48、采用公开的一般合成路线和实施方案，通过有机化学标准技术可以制备一些本发明中开发、使用的parp抑制剂和/或akt抑制剂。

49、本发明所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。

50、本发明所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。

51、本发明中，所述“室温”即常规环境温度，可以为10～30℃。

52、本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

53、1.目前没有萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物作为parp抑制剂或akt抑制剂的相关研究报道。本发明所提供的通式(ⅰ)所示化合物能够拓展parp抑制剂和akt抑制剂种类，为临床研究提供备选药物。

54、2.本发明所提供的通式(ⅰ)所示化合物结构中含有易于通过氢键与parp蛋白结合的取代基团，一方面可以提高所述化合物与parp蛋白的结合能力，从而增强对parp蛋白的抑制效果；另一方面也可以有效提高所述化合物的水溶性，从而使其更适用于制备药物。

55、3.本发明所提供的通式(ⅰ)所示化合物合成路线简单，采用文献中公开的一般合成路线和实施方案，通过有机化学标准技术可以很容易地制备。