一种制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法

本发明涉及一种合成α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。

背景技术：

1、戊二酰亚胺部分是许多重要的药物和生物活性化合物中存在的关键杂环骨架，氟化杂环的构建是一个持续关注的话题，并吸引了许多合成化学家。α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物是一种有意义的结构单元，可以进一步转化为吉格列汀(治疗糖尿病的药物)的模块5,5-二氟哌啶-2-酮。然而，合成这种类似的骨架仍然存在艰巨的挑战，主要是这些方法需要使用高度官能团化的底物、冗长的合成过程、苛刻的反应条件等。

2、总之，本文描述了一种高效、原子经济性、官能团兼容性好的制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种合成α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺衍生物的方法。

2、

3、r1＝h，alkyl，aryl  r2＝r3＝h，alkyl

4、反应方程式1：α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺衍生物的合成

5、具体操作步骤如下(反应方程式1)：

6、(1)乙烯气体

7、于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入10bar一氧化碳气体和10bar乙烯气体，于50-120℃下反应，优选90-120℃；反应时间5-24小时，优选15-20小时；反应结束后，柱层析分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4。

8、(2)未活化的烯烃

9、于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1，烯烃3及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入60bar一氧化碳气体，于50-120℃下反应，优选90-110℃；反应时间5-30小时，优选15-26小时；反应结束后，柱层析分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4。

10、1-溴-1,1-二氟酰胺1用量比为0.2-100mmol，优选为0.3mmol。

11、烯烃3用量比为0.2-100mmol，优选为0.45mmol。

12、催化剂为氯化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯中的一种或两种以上，优选醋酸钯；催化剂的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-20mol％，优选10mol％。

13、配体为三苯基膦、1,1'-双二苯基膦二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或两种以上；配体用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-20mol％，优选10mol％。

14、碱为磷酸钠，磷酸钾，磷酸锂中的一种或两种以上，优选磷酸钠；碱的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-50mol％，优选10mol％。

15、溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷一种或两种以上，优选乙腈；溶剂的用量为每毫摩尔烯烃3用溶剂0.1-5.0毫升，优选2.0毫升。

16、本发明有以下优点：

17、本发明通过钯催化烯烃的二氟烷基化羰基化合成一系列α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物。反应原料简单易得，实现了一步法构筑六环含氟杂环，反应具有很高的化学选择性。其次，此反应简单高效，具有很好的官能团兼容性。

技术特征：

1.一种制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法，其特征在于：

2.按照权利要求1所述的制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法，其特征在于：

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

技术总结
本发明涉及一种制备α‑羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。具体地说在钯催化的条件下乙烯气体或者烷基烯、一氧化碳，1‑溴‑1,1‑二氟酰胺化合物经过一锅法制备。本发明由简单易得的原料和催化剂出发、经羰基化反应得到一系列α‑羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物。

技术研发人员：吴小锋,包志鹏,张有灿
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12