选择性HER2抑制剂的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种选择性her2抑制剂。

背景技术：

1、目前her2(也称erbb2)和her2异变己经成为许多癌症的治疗靶点。己经上市及在研的her2小分子激酶抑制剂通常对别的通道(如egfr)也有抑制作用。因此，会引起皮疹、腹泻等副作用。同时有脑透功能的her2抑制剂对脑转移的患者有特殊的应用。唯一的上市选择性her2小分子激酶抑制剂，tucatinib，由于其活性的原因,正在进行许多联用的临床研究。此外，新的针对her2的adc，如t-dm1和t-dxd，虽然有很好的药效，但都不可避免地产生耐药，而且脑透功能很差。

2、综上所述，本领域迫切需要开发性能更加优良的、高选择性的、对egfr没有抑制作用的her2小分子激酶抑制剂来满足临床需求。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供新颖的选择性her2抑制剂。本发明的另一个目的是提供使用该抑制剂的方法或提供该抑制剂的用途。

2、在本发明的第一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如式i所示，

3、

4、其中，

5、q1为-conr'-，q2为含一个环氮(n)原子的4-6元单环杂环基；或者，-q1-q2-代表由两个相同或不同的含一个环氮原子的4-6元单环杂环基形成的稠环或螺环；并且所述4-6元单环杂环基任选地被一个或多个(如1、2或3个)r'基团所取代；其中，r'各自独立地为h或c1-2烷基；

6、r1选自下组：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c2-4烯基、取代或未取代的c2-4炔基、c1-4烷氧基，和卤素；

7、r2选自下组：h、取代或未取代的c1-4烷基，和卤素；

8、r3选自下组：

9、

10、r4为

11、

12、r5为h或取代或未取代的c1-4烷基；

13、r6选自下组：h、取代或未取代的c1-4烷基、-c1-2亚烷基-n(r")2；其中，r"为h或c1-4烷基；

14、除非特别说明，所述的取代是指基团上一个或多个(如1、2或3个)h原子被选自下组的取代基取代：氘(d)、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基。

15、在另一优选例中，r'为h。

16、在另一优选例中，所述含一个环n原子的4-6元单环杂环基的环上除所述一个环n原子外，均为碳(c)原子。

17、在另一优选例中，所述含一个环氮原子的4-6元单环杂环基是饱和的或不饱和的(如含1个双键)；优选地，是饱和的。

18、在另一优选例中，由两个相同或不同的含一个环氮原子的4-6元单环杂烷基形成的稠环或螺环是饱和的或不饱和地(如含1或2个双键)；优选地，是饱和的。

19、在另一优选例中，-q1-q2-通过n原子与分子的其余部分连接；

20、在另一优选例中，-q2-q1-为

21、

22、其中，

23、表示单键或双键(较佳地，为单键)；

24、*代表位于q1上的连接位点；

25、w1为-(cr'2)n1-，w2为-(cr'2)n2-；其中n1＝0、1或2，n2＝0、1或2，且n1+n2≥1；

26、w3为-(cr'2)n3-，w4为-(cr'2)n4-；其中n3＝0、1或2，n4＝0、1或2，且n3+n4≥1；

27、r'各自独立地为h或c1-2烷基(较佳地，r'均为h)。

28、在另一优选例中，-q2-q1-为

29、

30、在另一优选例中，n1+n2＝1、2或3，且n3+n4＝1、2或3。

31、在另一优选例中，n1+n2＝1或2，且n3+n4＝1或2。

32、在另一优选例中，n1+n2＝1、2或3，且n3+n4＝2。

33、在另一优选例中，n1+n2＝1或2，且n3+n4＝2。

34、在另一优选例中，n1+n2＝2，且n3+n4＝1或2。

35、在另一优选例中，n1＝0，n2＝2，n3＝1且n4＝0。在另一优选例中，n1＝0，n2＝1，n3＝2且n4＝0。在另一优选例中，n1＝0，n2＝1，n3＝1且n4＝1。在另一优选例中，n1＝1，n2＝1，n3＝1且n4＝0。在另一优选例中，n1＝1，n2＝1，n3＝2且n4＝0。在另一优选例中，n1＝1，n2＝1，n3＝1且n4＝1。在另一优选例中，n1＝2，n2＝0，n3＝1且n4＝1。在另一优选例中，n1＝2，n2＝0，n3＝0且n4＝2。在另一优选例中，n1＝2，n2＝1，n3＝1且n4＝0。

36、在另一优选例中，-q2-q1-选自下组：

37、

38、在另一优选例中，-q2-q1-为

39、

40、其中，

41、*代表位于q1上的连接位点；

42、w5为-(cr'2)n5-，w6为-(cr'2)n6-；其中n5＝0、1、2或3，n6＝0、1、2或3且2≤n5+n6≤4；

43、w7为-(cr'2)n7-，w8为-(cr'2)n8-；其中n7＝0、1、2或3，n8＝0、1、2或3且2≤n7+n8≤4；

44、r'各自独立地为h或c1-2烷基(较佳地，r'均为h)。

45、在另一优选例中，n5＝n6＝1或2。

46、在另一优选例中，n5＝n6＝2，且n7＝n8＝2。

47、在另一优选例中，n5＝n6＝1，且n7和n8之一为0，另一个为1。

48、在另一优选例中，-q2-q1-为

49、

50、其中，

51、*代表位于q1上的连接位点；

52、w9为-(cr'2)n9-；其中n9＝1、2或3；

53、r'各自独立地为h或c1-2烷基(较佳地，r'均为h)。

54、在另一优选例中，当下标n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、或n9为0时，相应地-(cr'2)n1-、-(cr'2)n2-、-(cr'2)n3-、-(cr'2)n4-、-(cr'2)n5-、-(cr'2)n6-、-(cr'2)n7-、-(cr'2)n8-、或-(cr'2)n9-表示无(单键)。

55、在另一优选例中，-q2-q1-选自下组：

56、

57、在另一优选例中，所述的化合物如式ia所示

58、

59、其中，

60、表示单键或双键；

61、w1为-(cr'2)n1-，w2为-(cr'2)n2-；其中，下标n1＝0、1或2，下标n2＝0、1或2，且n1+n2≥1；

62、w3为-(cr'2)n3-，w4为-(cr'2)n4-；其中，下标n3＝0、1或2，下标n4＝0、1或2，且n3+n4≥1；

63、r1、r2、r3、r4和r'如前中定义。

64、在另一优选例中，w1、w2、w3、w4、下标n1、下标n2、下标n3、和下标n4如前定义。

65、在另一优选例中，所述的化合物如式ib所示

66、

67、其中，

68、w5为-(cr'2)n5-，w6为-(cr'2)n6-；其中，下标n5＝0、1、2或3，下标n6＝0、1、2或3，且2≤n5+n6≤4；

69、w7为-(cr'2)n7-，w8为-(cr'2)n8-；其中，下标n7＝0、1、2或3，下标n8＝0、1、2或3，且2≤n7+n8≤4；

70、r1、r2、r3、r4和r'如前定义。

71、在另一优选例中，w5、w6、w7、w8、下标n5、下标n6、下标n7、和下标n8如前定义。

72、在另一优选例中，所述的化合物如式ic所示

73、

74、其中，

75、w9为-(cr'2)n9-；其中，下标n9＝1、2或3；

76、r1、r2、r3、r4和r'如前定义。

77、在另一优选例中，w9、下标n9如前定义。

78、在另一优选例中，r1选自下组：h、取代或未取代的c1-4烷基。在另一优选例中，r1为取代或未取代的c1-4烷基。在另一优选例中，r1为c1-4烷基。在另一优选例中，r1选自下组：甲基、乙基。在另一优选例中，r1为甲基。

79、在另一优选例中，r2选自下组：h、甲基、和乙基。在另一优选例中，r2为h。

80、在另一优选例中，r3为

81、

82、在另一优选例中，r5为c1-4烷基。在另一优选例中，r5为甲基。

83、在另一优选例中，r6选自下组：h、-c1-2亚烷基-n(r")2；其中，r"为c1-4烷基(较佳地，甲基)。

84、在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r1、q1、q2、r'、r"、w1、w2、w3、w4、w5、w6、w7、w8、w9、下标n1、下标n2、下标n3、下标n4、下标n5、下标n6、下标n7、下标n8、和下标n9各自独立地为实施例化合物活表a、表b和表c化合物中对应基团。

85、在另一优选例中，所述的化合物选自表a、表b和表c：

86、表a

87、

88、

89、

90、表b

91、

92、

93、表c

94、

95、

96、在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，其中，包括：(i)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。

97、在本发明的第三方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中用途，其中所述疾病或病症是由her2介导的疾病或病症，或者可通过抑制her2改善的疾病或病症。

98、在另一优选例中，所述化合物通过选择性抑制her2来治疗或预防所述疾病或病症。

99、在另一优选例中，所述疾病或病症包括：癌症。

100、在另一优选例中，所述疾病或病症包括：脑癌、乳腺癌、胆囊癌、膀胱癌。宫颈癌、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、皮肤癌、食道肿瘤、头颈部肿瘤、星形肠道癌、胆管癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌或前列腺癌中的一种或多种。

101、在本发明的第四方面中，提供了一种抑制her2的方法，所述方法包括：使对象与如第一方面所述的化合物接触。

102、在另一优选例中，所述对象为细胞。

103、在另一优选例中，所述her2包括野生型her2、突变型her2(如her2 yvma)，或其组合。

104、在另一优选例中，所述抑制是对her2的选择性抑制。

105、在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。

106、在本发明的第五方面中，提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是由her2介导的疾病或病症，或者可通过抑制her2改善的疾病或病症方法，所述的方法包括步骤：

107、向有需要的对象施用治疗有效量的如第一方面的化合物或如第二方面所述的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病或病症。

108、在另一优选例中，所述疾病或病症包括：癌症。

109、在另一优选例中，所述疾病或病症包括：脑癌、乳腺癌、胆囊癌、膀胱癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、皮肤癌、食道肿瘤、头颈部肿瘤、星形肠道癌、胆管癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌或前列腺癌中的一种或多种。

110、在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，较佳地，为人。

111、在另一优选例中，所述化合物通过选择性抑制her2来治疗或预防所述疾病或病症。

112、在另一优选例中，所述方法还包括向需要的对象施用治疗有效量的另外的药剂。

113、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。