含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用。

背景技术：

1、肺癌是发病率和致死率增长最快的恶性肿瘤之一，严重危害了人类的生命健康。在所有肺癌患者中，被确诊为非小细胞肺癌(nsclc)的患者占比高达80％，而晚期nsclc患者的5年生存率则小于5％。研究表明，表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶结构域已被确定为治疗nsclc的关键靶点之一，对于具有egfr突变的nsclc患者，酪氨酸激酶抑制剂已成为其重要的治疗选择。

2、小分子egfr抑制剂对非小细胞肺癌能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变。为克服耐药性，从上世纪末阿斯利康公司开发的第一代egfr抑制剂吉非替尼(gefinitib)开始，egfr抑制剂已经发展到了第四代，但第四代egfr抑制剂目前均处于研究中，暂未有产品被批准上市。因此，科研工作者迫切需要开发新一代抗耐药的小分子egfr抑制剂。

技术实现思路

1、专利pct/cn2020/097362和pct/cn2020/097369中所涉及的生物学测试评价内容均以引证的方式添加到本发明中。

2、一方面，本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

3、

4、其中：

5、r1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-nraac(o)rbb、-nraac(o)nrbbrcc、-c(o)nraarbb、-nraas(o)mrbb、-(ch2)ns(o)mnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-nraac(o)orbb、-(ch2)ns(o)mraa或-(ch2)nnraas(o)mrbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r2选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

6、r3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、c1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、羟基、c1-3烷基、氟、氯或溴；

7、r4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-nraac(o)rbb、-nraac(o)nrbbrcc、-c(o)nraarbb、-nraas(o)mrbb、-(ch2)ns(o)mnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-nraac(o)orbb、-(ch2)ns(o)mraa或-(ch2)nnraas(o)mrbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

8、r5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

9、raa、rbb和rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

10、n为0-2的整数；且

11、m为0-2的整数。

12、在本发明优选的实施方案中，

13、r1选自氢、氘、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、c3-8环烷基、3-12元杂环基、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb或-(ch2)ns(o)mraa；

14、r2选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，c6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基，任选地，所述含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，c6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基进一步被-(ch2)np(＝o)raarbb、(ch2)np(＝s)raarbb或-(ch2)ns(o)mraa中的一个或多个取代基所取代；

15、raa和rbb各自独立地选自氢、氘、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基或取代或未取代的c3-8环烷基；

16、r3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氟、氯或溴；

17、r4选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、卤素、羟基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基或-(ch2)nn(c1-3烷基)(ch2)mn(c1-3烷基)2，任选地，所述c3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环基、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)ns(o)mraa、-(ch2)nnraas(o)mrbb或-(ch2)nnraac(o)rbb中的一个或多个取代基所取代；

18、r5选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述c3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环基、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)ns(o)mraa、-(ch2)nnraas(o)mrbb或-(ch2)nnraac(o)rbb中的一个或多个取代基所取代。

19、在本发明进一步优选的实施方案中，

20、r1选自br、cl、cf3和sch3；

21、r2结构如下：

22、其中a、b为氮或碳原子，c、d为氮或氧原子，t为0-1的整数；

23、r3选自-ch3、-ch2ch3、、羟基、氟、氯或溴；

24、r4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-3烷基、氰基取代的c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基或c3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，r4选自以下基团：

25、

26、本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

27、本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备mek抑制剂、egfr抑制剂和egfr单抗及其联用相关药物中的应用。

28、本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症疾病选自肺癌。

29、本发明进一步涉及各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。

30、本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

31、在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。

32、以上方法所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。

33、本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

34、另一方面，本发明的目的在于提供一种通式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，具体步骤包括由式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物在溶剂中反应制得，

35、

36、其中：

37、r1选自br、cl、cf3和sch3；

38、r2结构如下：

39、其中a、b为氮或碳原子，c、d为氮或氧原子，t为0-1的整数；

40、r3选自-ch3、-ch2ch3、、羟基、氟、氯或溴；

41、r4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺；，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-3烷基、氰基取代的c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基或c3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，r4选自以下基团：

42、

43、r5选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述c3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环基、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)ns(o)mraa、-(ch2)nnraas(o)mrbb或-(ch2)nnraac(o)rbb中的一个或多个取代基所取代。

44、在本发明进一步优选的实施方案中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、乙二醇或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选乙醇、乙二醇、1,4-二氧六环或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。

45、在本发明进一步优选的实施方案中，在所述反应中可选择加酸所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选盐酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，更优选盐酸。

46、在本发明进一步优选的实施方案中，所述反应在低温下加料，再加热升温，优选加热温度为80-120℃，更优选为90-100℃。

47、在本发明进一步优选的实施方案中，在所述反应中2-氯-4,5二取代嘧啶(式ii)和2-甲氧基-4,5-二取代苯胺(式iii)的摩尔比为1:1-1:1.1，优选为1:1.02-1:1.08，更优选为1:1.05。

48、专利pct/cn2020/097362和pct/cn2020/097369报道了一系列新型的小分子egfr抑制剂化合物，但专利中相关化合物的合成均采用柱层析纯化，不利于工业化生产。因此对其合成方法进行优化，提高工业化生产的便利性便显得尤为重要。

49、本发明的积极进步效果在于：(1)所得样品的纯度和收率高；(2)后处理操作简便，有利于工业化生产。

50、发明的详细说明

51、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

52、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

53、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。

54、术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

55、

56、也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：

57、

58、术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

59、

60、术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

61、

62、所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

63、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，最优选5-6元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基、含氮稠杂环基、含氧单环杂环基、含氧螺杂环基或含氧稠杂环基。

64、单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。

65、术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

66、

67、术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

68、

69、术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

70、

71、所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

72、等。

73、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

74、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。

75、其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

76、

77、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

78、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

79、

80、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

81、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

82、“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

83、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

84、“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

85、“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

86、“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

87、“羟基”指-oh基团。

88、“卤素”指氟、氯、溴或碘。

89、“氨基”指-nh2。

90、“氰基”指-cn。

91、“硝基”指-no2。

92、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。

93、本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。

94、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

95、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

96、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

97、“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。