代谢病症相关靶基因iRNA组合物和其使用方法与流程

背景技术：

1、随着世界上大多数地区成功地征服了许多传染病，非传染性疾病、代谢病症尤其已成为现代世界的主要健康危害。高热量低纤维快餐消耗的增加以及由于机械化运输和久坐生活方式而导致的身体活动减少已导致代谢病症如代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、中风和其它障碍的传播。实际上，近年来，患有代谢病症，如代谢综合征的受试者的发生率增加，所述患者具有许多健康状况，使得其处于心脏病、糖尿病、中风和其它疾病的较高风险。

2、目前对代谢病症的病症的治疗包含生活方式改变、饮食、运动和用如降脂剂的药剂，例如他汀类和其它药物的治疗。然而，这些疗法和治疗通常受到依从性的限制，并不总是有效的，导致副作用，并且导致药物间相互作用。因此，本领域需要使用具有高生物活性和体内稳定性两者的细胞自身的rnai机制，并且可以有效地抑制代谢病症相关靶inhbe基因的表达，针对患有代谢病症的受试者的替代性治疗，所述代谢病症如代谢综合征和相关疾病，例如，糖尿病、高血压、和心血管疾病，如可以选择性地并且有效地沉默代谢病症相关靶基因的药剂，即，抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)或抑制素亚基βc(inhbc)。

技术实现思路

1、本发明提供了实现编码代谢病症相关靶基因的基因的rna转录物的rna诱导的沉默复合物(risc)介导的切割的irna组合物，所述代谢病症相关靶基因选自由以下组成的组：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)。靶基因可以在细胞，例如受试者如人类受试者体内的细胞内。本发明还提供了使用本发明的irna组合物用于抑制选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因的表达的方法：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，和/或用于治疗将受益于抑制或减少选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因的表达的受试者：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，例如，患有或易于患有代谢病症，例如，代谢综合征和/或心血管疾病的受试者。

2、因此，一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与seq id no:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53或55中的任一者的核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与seq id no:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54或56中的任一者的核苷酸序列的对应部分相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。

3、在另一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包括与编码所述靶基因的mrna互补的区，并且其中所述互补区包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义核苷酸序列中的任一个反义核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。

4、在又另一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的有义核苷酸序列中的任一个有义核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义核苷酸序列中的任一个反义核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。在一些实施例中，所述dsrna药剂包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个位置，例如，内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

5、在另一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制选自由以下组成的组的代谢病症相关靶基因在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的有义核苷酸序列中的任一个有义核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义核苷酸序列中的任一个反义核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。在一些实施例中，这些dsrna药剂进一步包括例如，通过二价或三价支链接头与所述dsrna药剂的至少一条链缀合的一种或多种galnac配体。

6、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括有义链和反义链，所述有义链包括在其完整长度上与表2-17、19和20中的任一个表中的有义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列具有至少85％，例如85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核苷酸序列同一性的连续核苷酸序列，所述反义链包括在其完整长度上与表2-17、19和20中的任一个表中的反义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列具有至少85％，例如85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核苷酸序列同一性的连续核苷酸序列。

7、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括有义链和反义链，所述有义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的有义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，所述反义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。

8、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括有义链和反义链，所述有义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的有义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过两个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，所述反义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过两个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个或23个连续核苷酸。

9、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括有义链和反义链，所述有义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的有义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过一个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，所述反义链包括与表2-17、19和20中的任一个表中的反义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过一个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。

10、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括有义链和反义链，所述有义链包括选自由表2-17、19和20中的任一个表中的有义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列组成的组的核苷酸序列或由其组成，所述反义链包括选自由表2-17、19和20中的任一个表中的反义链的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列组成的组的核苷酸序列或由其组成。

11、在一个实施例中，所述靶基因是inhbe。

12、在一个实施例中，所述靶基因是acvr1c。

13、在一个实施例中，所述靶基因是plin1。

14、在一个实施例中，所述靶基因是pde3b。

15、在一个实施例中，所述靶基因是inhbc。

16、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与seq id no:1的核苷酸400-422、410-432、518-540、519-541、640-662、1430-1452、1863-1885或1864-1886的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与seq id no:2的对应核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个。

17、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与seq id no:1的核苷酸400-422、410-432、518-540、519-541、640-662、1430-1452、1863-1885和1864-1886的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与seq id no:2的对应核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。在一些实施例中，所述dsrna药剂包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个位置，例如，内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

18、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与seq id no:1的核苷酸400-422、410-432、518-540、519-541、640-662、1430-1452、1863-1885和1864-1886的核苷酸序列中的任一个核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与seq id no:2的对应核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸。在一些实施例中，这些dsrna药剂进一步包括例如，通过二价或三价支链接头与所述dsrna药剂的至少一条链缀合的一种或多种galnac配体。

19、在一些实施例中，所述反义链包括与选自由以下组成的组的双链体的反义链核苷酸序列中的任一个反义链核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸：ad-1706583、ad-1711744、ad-1706593、ad-1708473、ad-1706662、ad-1706761、ad-1707306、ad-1707639、ad-1707640。

20、在一些实施例中，所述有义链和所述反义链包括与选自由以下组成的组的双链体的有义链核苷酸序列和反义链核苷酸序列中的任一个相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸：ad-1706583、ad-1711744、ad-1706593、ad-1708473、ad-1706662、ad-1706761、ad-1707306、ad-1707639、ad-1707640。

21、在一些实施例中，所述反义链包括与选自由以下组成的组的反义链核苷酸序列中的任一个反义链核苷酸序列相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸：

22、(a)5'-aguuautcugggacgacugguca-3'；

23、(b)5'-aguuautcugggacgacuggucu-3'；

24、(c)5'-atggaggaugaguuauucuggga-3'；

25、(d)5'-augaagtggagucugugacagua-3'；

26、(e)5'-acugaaguggagucugugacagu-3'；

27、(f)5'-acggaagaucctcaagcaaagag-3'；

28、(g)5'-acagacaagaaagugcccauuug-3'；

29、(h)5'-aagaaaguauaaaugcuugucuc-3'；以及

30、(i)5'-aaagaaaguauaaaugcuugucu-3'。

31、在一些实施例中，所述有义链包括与选自由以下组成的组的有义链核苷酸序列和反义链核苷酸序列中的任一个相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，并且所述反义链包括与选自由以下组成的组的有义链核苷酸序列和反义链核苷酸序列中的任一个相差不超过0个、1个、2个或3个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸：

32、(a)5'-accagucgucccagaauaacu-3'和

33、5'-aguuautcugggacgacugguca-3'；

34、(b)5'-accagucgucccagaauaacu-3'和

35、5'-aguuautcugggacgacuggucu-3'；

36、(c)5'-ccagaauaacucauccuccau-3'和

37、5'-atggaggaugaguuauucuggga-3'；

38、(d)5'-cugucacagacuccacuucau-3'和

39、5'-augaagtggagucugugacagua-3'；

40、(e)5'-ugucacagacuccacuucagu-3'和

41、5'-acugaaguggagucugugacagu-3'；

42、(f)5'-cuuugcuugaggaucuuccgu-3'和

43、5'-acggaagaucctcaagcaaagag-3'；

44、(g)5'-aaugggcacuuucuugucugu-3'和

45、5'-acagacaagaaagugcccauuug-3'；

46、(h)5'-gacaagcauuuauacuuucuu-3'和

47、5'-aagaaaguauaaaugcuugucuc-3'；以及

48、(i)5'-acaagcauuuauacuuucuuu-3'和

49、5'-aaagaaaguauaaaugcuugucu-3'。

50、在一个实施例中，所述dsrna药剂包括至少一种经修饰的核苷酸。

51、在一个实施例中，所述有义链的基本上所有核苷酸都是经修饰的核苷酸；所述反义链的基本上所有核苷酸都是经修饰的核苷酸；或者所述有义链的基本上所有核苷酸和所述反义链的基本上所有核苷酸都是经修饰的核苷酸。

52、在一个实施例中，所述有义链的所有核苷酸都是经修饰的核苷酸；所述反义链的所有核苷酸都是经修饰的核苷酸；或者所述有义链的所有核苷酸和所述反义链的所有核苷酸都是经修饰的核苷酸。

53、在一个实施例中，所述经修饰的核苷酸中的至少一种经修饰的核苷酸选自由以下组成的组：脱氧核苷酸、3'末端脱氧胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁定核苷酸、解锁核苷酸、构象限制性核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-o-烯丙基修饰的核苷酸、2'-c-烷基修饰的核苷酸、2'-羟基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-o-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包括核苷酸的非天然碱基、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包括硫代磷酸酯基的核苷酸、包括甲基膦酸酯基的核苷酸、包括5'-磷酸酯的核苷酸、包括5'-磷酸酯模拟物的核苷酸、热不稳定核苷酸、乙二醇修饰的核苷酸(gna)、包括2'磷酸酯的核苷酸和2-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸；以及其组合。

54、在一个实施例中，所述经修饰的核苷酸中的至少一种经修饰的核苷酸选自由以下组成的组：lna、hna、cena、2′-甲氧基乙基、2′-o-烷基、2′-o-烯丙基、2′-c-烯丙基、2′-氟、2′-脱氧、2'-羟基和乙二醇；以及其组合。

55、在一个实施例中，所述经修饰的核苷酸中的至少一种经修饰的核苷酸选自由以下组成的组：脱氧核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、乙二醇修饰的核苷酸(gna)，例如ggn、cgn、tgn或agn、具有2'磷酸酯的核苷酸，例如g2p、c2p、a2p或u2p、包括硫代磷酸酯基的核苷酸和乙烯基膦酸酯核苷酸；以及其组合。

56、在另一个实施例中，所述经修饰的核苷酸中的至少一种经修饰的核苷酸是用热不稳定核苷酸修饰来修饰的核苷酸。

57、在一个实施例中，所述热不稳定核苷酸修饰选自由以下组成的组：无碱基修饰；与双链体中的相对核苷酸的错配；不稳定糖修饰、2'-脱氧修饰、无环核苷酸、解锁核酸(una)和甘油核酸(gna)。

58、在一些实施例中，所述经修饰的核苷酸包括3'末端脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dt)的短序列。

59、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括在所述反义链的5'端处的磷酸酯或磷酸酯模拟物。

60、在一些实施例中，磷酸酯模拟物是5'-乙烯基膦酸酯(vp)。

61、在一些实施例中，dsrna药剂的反义链的5'端不含5'-乙烯基膦酸酯(vp)。

62、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括至少一个末端手性磷原子。

63、对核苷酸间键的位点特异性手性修饰可以发生在链的5'端、3'端或5'端和3'端两者处。这在本文中被称为“末端”手性修饰。末端修饰可以发生在末端区中的3'或5'末端位置处，例如，在末端核苷酸上的位置处或在链的最后2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个核苷酸内。手性修饰可以发生在有义链、反义链或有义链和反义链两者上。手性纯磷原子中的每个手性纯磷原子可以呈rp构型或sp构型和其组合。关于手性修饰和经手性修饰的dsrna药剂的更多细节可见于2018年12月21日提交的标题为“经手性修饰的双链rna药剂(chirally-modified double-stranded rna agents)”的pct/us18/67103中，所述文献通过全文引用的方式并入本文。

64、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括发生在所述反义链的3'端处的第一核苷酸间键处，具有呈sp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及发生在所述有义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp构型或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。

65、在一个实施例中，所述dsrna药剂进一步包括发生在所述反义链的3'端处的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有呈sp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及发生在所述有义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。

66、在一个实施例中，所述dsrna药剂进一步包括发生在所述反义链的3'端处的第一核苷酸间键、第二核苷酸间键和第三核苷酸间键处，具有呈sp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及发生在所述有义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。

67、在一个实施例中，所述dsrna药剂进一步包括发生在所述反义链的3'端处的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有呈sp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的3'端处的第三核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及发生在所述有义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。

68、在一个实施例中，所述dsrna药剂进一步包括发生在所述反义链的3'端处的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有呈sp构型的键磷原子的末端手性修饰；发生在所述反义链的5'端处的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有呈rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及发生在所述有义链的5'端处的第一核苷酸间键处，具有呈rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。

69、在一些实施例中，所述有义链的3'端通过端盖保护，所述端盖是具有胺的环状基团，所述环状基团选自由以下组成的组：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基。

70、在一个实施例中，所述dsrna药剂进一步包括至少一个硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间键。

71、在一个实施例中，所述硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间键位于一条链，例如，所述反义链或所述有义链的3'末端处。

72、在另一个实施例中，所述硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间键位于一条链，例如，所述反义链或所述有义链的5'末端处。

73、在一个实施例中，所述硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间键位于一条链的5'和3'末端两者处。在一个实施例中，所述链是反义链。

74、在一个实施例中，在所述双链体的所述反义链的5′端的1位置处的碱基对是au碱基对。

75、双链区的长度可以为19-30个核苷酸对；长度为19-25个核苷酸对；长度为19-23个核苷酸对；长度为23-27个核苷酸对；或长度为21-23个核苷酸对。

76、在一个实施例中，每条链的长度独立地不超过30个核苷酸。

77、在一个实施例中，所述有义链的长度为21个核苷酸，并且所述反义链的长度为23个核苷酸。

78、所述互补区的长度可以为至少17个核苷酸；长度介于19个与23个核苷酸之间；或长度为19个核苷酸。

79、在一个实施例中，至少一条链包括至少1个核苷酸的3'突出端。在另一个实施例中，至少一条链包括至少2个核苷酸的3'突出端。

80、在一些实施例中，一条或多条c22烃链与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合。

81、在一些实施例中，通过辛醇-水分配系数logkow测量的一条或多条c22烃链的亲脂性超过0。亲脂性部分可以具有超过1、超过1.5、超过2、超过3、超过4、超过5或超过10的logkow。

82、在一些实施例中，所述dsrna药剂的通过所述dsrna药剂的血浆蛋白结合测定中的未结合级分测量的疏水性超过0.2。在一个实施例中，所确定的血浆蛋白结合测定是使用人血清白蛋白的电泳迁移率偏移测定(emsa)。通过结合测定中未结合的dsrna的级分测量的dsrna药剂的疏水性，对于dsrna的增强的体内递送而言超过0.15、超过0.2、超过0.25、超过0.3、超过0.35、超过0.4、超过0.45或超过0.5。

83、c22烃链可以是饱和的或不饱和的。

84、c22烃链可以是直链的或支链的。

85、在一些实施例中，所述内部位置包含除了从所述至少一条链的每个端开始的三个末端位置以外的所有位置。

86、在一些实施例中，所述内部位置不包括所述有义链的切割位点区。

87、在一些实施例中，所述内部位置不包括从所述有义链的5'端开始计数的位置9-12或位置11-13。

88、在一些实施例中，所述内部位置不包括所述反义链的切割位点区。

89、在一些实施例中，所述内部位置不包括从所述反义链的5'端开始计数的位置12-14。

90、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与以下内部位置中的一个或多个内部位置缀合：从每条链的5'端开始计数的所述有义链上的位置4-8和13-18，以及所述反义链上的位置6-10和15-18。

91、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与以下内部位置中的一个或多个内部位置缀合：从每条链的5'端开始计数的所述有义链上的位置5、6、7、15和17，以及所述反义链上的位置15和17。

92、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与从所述有义链的5'端开始计数的所述有义链上的位置6缀合。

93、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是脂肪族、脂环族或聚脂环族化合物，例如，所述一条或多条c22烃链含有选自由以下组成的组的官能团：羟基、胺、羧酸、磺酸酯、磷酸酯、硫醇、叠氮化物和炔烃。

94、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是c22酸，例如，所述c22酸选自由以下组成的组：二十二烷酸、6-辛基十四烷酸、10-己基十六烷酸、全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、全顺式-13,16-二十二碳二烯酸、全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸、全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸和顺式-13-二十二碳烯酸。

95、

96、在一些实施例中，一条或多条c22烃链是c22醇，例如，所述c22醇选自由以下组成的组：1-二十二醇、6-辛基十四烷-1-醇、10-己基十六烷-1-醇、顺式-13-二十二烯-1-醇、二十二碳-9-醇、二十二碳-2-醇、二十二碳-10-醇、二十二碳-11-醇以及顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六醇。

97、

98、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是c22酰胺，例如，c22酰胺选自由以下组成的组：(e)-二十二碳-4-烯酰胺、(e)-二十二碳-5-烯酰胺、(z)-二十二碳-9-烯酰胺、(e)-二十二碳-11-烯酰胺、12-二十二碳烯酰胺、(z)-二十二碳-13-烯酰胺、(z)-n-羟基-13-二十二烯酰胺、(e)-二十二碳-14-烯酰胺、6-顺式-二十二碳烯酰胺、14-二十二碳烯酰胺、二十二碳-11-烯酰胺、(4e,13e)-二十二碳-4,13-二烯酰胺和(5e,13e)-二十二碳-5,13-二烯酰胺。

99、所述一条或多条c22烃链可以通过直接与dsrna药剂的核糖连接而与dsrna药剂缀合。可替代地，所述一条或多条c22烃链可以通过接头或载剂与所述dsrna药剂缀合。在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链可以通过核苷酸间磷酸酯键与所述dsrna药剂缀合。

100、

101、在某些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过一个或多个接头(系链)，例如，置换所述内部位置中的一个或多个核苷酸的载剂与所述dsrna药剂缀合。

102、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过含有醚、硫醚、脲、碳酸盐、胺、酰胺、马来酰亚胺-硫醚、二硫化物、磷酸二酯、磺酰胺键、点击反应(例如，叠氮化物-炔烃环加成反应生成的三唑)的产物或氨基甲酸酯的接头接头与dsrna药剂缀合。

103、在一些实施例中，所述接头(系链)中的至少一个接头(系链)是氧化还原可切割接头(如还原性可切割接头，例如，二硫化物基团)、酸可切割接头(例如，腙基、酯基、缩醛基或缩酮基)、酯酶可切割接头(例如，酯基)、磷酸酶可切割接头(例如，磷酸酯基团)或肽酶可切割接头(例如，肽键)。

104、在其它实施例中，所述接头(系链)中的至少一个接头(系链)是选自由以下组成的组的生物可切割接头：dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及其组合。

105、在某些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过置换一个或多个核苷酸的载剂与所述dsrna药剂缀合。载剂可以是环状基团或无环基团。在一个实施例中，环状基团选自由以下组成的组：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢化萘。在一个实施例中，无环基团是基于丝氨醇主链或二乙醇胺主链。

106、在一些实施例中，载剂置换dsrna药剂的内部位置中的一个或多个核苷酸。

107、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括靶向介导递送到脂肪组织的受体的靶向配体。在一个实施例中，所述靶向配体选自由以下组成的组：angiopep-2、脂蛋白受体相关蛋白(lrp)配体、bend.3细胞结合配体、转铁蛋白受体(tfr)配体、甘露糖受体配体、葡萄糖转运蛋白、ldl受体配体、反式视黄醇、rgd肽、ldl受体配体、cd63配体和基于碳水化合物的配体。

108、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括靶向肝组织的靶向配体。

109、在一个实施例中，所述靶向配体与所述dsrna药剂的所述有义链的3'端缀合。

110、在一些实施例中，所述靶向配体是基于碳水化合物的配体。

111、在一个实施例中，所述靶向配体是n-乙酰基半乳糖胺(galnac)衍生物。

112、在一个实施例中，所述靶向配体是通过单价、二价或三价支链接头连接的一种或多种galnac衍生物。

113、在一个实施例中，所述靶向配体是

114、

115、在一个实施例中，所述dsrna药剂与如以下示意图中所示的所述靶向配体缀合

116、

117、并且其中x是o或s。

118、在一个实施例中，所述x是o。

119、在一些实施例中，所述一条或多c22烃链或所述靶向配体通过选自由以下组成的组的生物可切割接头缀合：dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及其组合。

120、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列ascscagucgufcfcfcagaauaacu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdgsuudaudtcuggdgacfgacugguscsa(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

121、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列ascscagucgufcfcfcagaauaacu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdgsuudaudtcuggdgacfgacugguscsu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

122、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列cscsagaauaafcfufcauccuccau(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdtsggdagdgaugadguufauucuggsgsa(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

123、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列csusgucacfagfafcfuccacuucau(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asufsgadag(tgn)ggagucufgufgacagsusa(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；tgn是胸腺嘧啶-乙二醇核酸(gna)s-异构体；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的]一条或多条c22烃链。

124、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列usgsucacagafcfufccacuucagu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdcsugdaadguggadgucfugugacasgsu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

125、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列csusuugcuugfafgfgaucuuccgu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdcsggdaadgauccdtcafagcaaagsasg(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

126、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列asasugggcacfufufucuugucugu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdcsagdacdaagaadagufgcccauususg(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

127、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列gsascaagcaufufufauacuuucuu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdasgadaadguauadaaufgcuugucsusc(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个位置缀合的一条或多条c22烃链。

128、一方面，本发明提供了一种双链核糖核酸(dsrna)药剂，其用于抑制抑制素亚基βe(inhbe)的表达，其中所述dsrna药剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述有义链包括与核苷酸序列ascsaagcauufufafuacuuucuuu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个连续核苷酸，其中所述反义链包括与核苷酸序列asdasagdaadaguaudaaafugcuuguscsu(seq id no:)相差不超过0个、1个、2个、3个或4个核苷酸的至少15个，例如，15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续核苷酸，其中a、g、c和u是2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf是2'-氟a、g、c和u；da、dg、dc和dt是2'-脱氧a、g、c和t；s是硫代磷酸酯键；并且其中dsrna包括与所述dsrna药剂的至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一条或多条c22烃链。

129、在一些实施例中，通过辛醇-水分配系数logkow测量的一条或多条c22烃链的亲脂性超过0。亲脂性部分可以具有超过1、超过1.5、超过2、超过3、超过4、超过5或超过10的logkow。

130、在一些实施例中，所述dsrna药剂的通过所述dsrna药剂的血浆蛋白结合测定中的未结合级分测量的疏水性超过0.2。在一个实施例中，所确定的血浆蛋白结合测定是使用人血清白蛋白的电泳迁移率偏移测定(emsa)。通过结合测定中未结合的dsrna的级分测量的dsrna药剂的疏水性，对于dsrna的增强的体内递送而言超过0.15、超过0.2、超过0.25、超过0.3、超过0.35、超过0.4、超过0.45或超过0.5。

131、c22烃链可以是饱和的或不饱和的。

132、c22烃链可以是直链的或支链的。

133、在一些实施例中，所述内部位置包含除了从所述至少一条链的每个端开始的三个末端位置以外的所有位置。

134、在一些实施例中，所述内部位置不包括所述有义链的切割位点区。

135、在一些实施例中，所述内部位置不包括从所述有义链的5'端开始计数的位置9-12或位置11-13。

136、在一些实施例中，所述内部位置不包括所述反义链的切割位点区。

137、在一些实施例中，所述内部位置不包括从所述反义链的5'端开始计数的位置12-14。

138、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与以下内部位置中的一个或多个内部位置缀合：从每条链的5'端开始计数的所述有义链上的位置4-8和13-18，以及所述反义链上的位置6-10和15-18。

139、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与以下内部位置中的一个或多个内部位置缀合：从每条链的5'端开始计数的所述有义链上的位置5、6、7、15和17，以及所述反义链上的位置15和17。

140、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链与从所述有义链的5'端开始计数的所述有义链上的位置6缀合。

141、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是脂肪族、脂环族或聚脂环族化合物，例如，所述一条或多条c22烃链含有选自由以下组成的组的官能团：羟基、胺、羧酸、磺酸酯、磷酸酯、硫醇、叠氮化物和炔烃。

142、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是c22酸，例如，所述c22酸选自由以下组成的组：二十二烷酸、6-辛基十四烷酸、10-己基十六烷酸、全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、全顺式-13,16-二十二碳二烯酸、全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸、全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸和顺式-13-二十二碳烯酸。

143、

144、在一些实施例中，一条或多条c22烃链是c22醇，例如，所述c22醇选自由以下组成的组：1-二十二醇、6-辛基十四烷-1-醇、10-己基十六烷-1-醇、顺式-13-二十二烯-1-醇、二十二碳-9-醇、二十二碳-2-醇、二十二碳-10-醇、二十二碳-11-醇以及顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六醇。

145、

146、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链是c22酰胺，例如，c22酰胺选自由以下组成的组：(e)-二十二碳-4-烯酰胺、(e)-二十二碳-5-烯酰胺、(z)-二十二碳-9-烯酰胺、(e)-二十二碳-11-烯酰胺、12-二十二碳烯酰胺、(z)-二十二碳-13-烯酰胺、(z)-n-羟基-13-二十二烯酰胺、(e)-二十二碳-14-烯酰胺、6-顺式-二十二碳烯酰胺、14-二十二碳烯酰胺、二十二碳-11-烯酰胺、(4e,13e)-二十二碳-4,13-二烯酰胺和(5e,13e)-二十二碳-5,13-二烯酰胺。

147、所述一条或多条c22烃链可以通过直接与dsrna药剂的核糖连接而与dsrna药剂缀合。可替代地，所述一条或多条c22烃链可以通过接头或载剂与所述dsrna药剂缀合。在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链可以通过核苷酸间磷酸酯键与所述dsrna药剂缀合。

148、

149、在某些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过一个或多个接头(系链)，例如，置换所述内部位置中的一个或多个核苷酸的载剂与所述dsrna药剂缀合。

150、在一些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过含有醚、硫醚、脲、碳酸盐、胺、酰胺、马来酰亚胺-硫醚、二硫化物、磷酸二酯、磺酰胺键、点击反应(例如，叠氮化物-炔烃环加成反应生成的三唑)的产物或氨基甲酸酯的接头接头与dsrna药剂缀合。

151、在一些实施例中，所述接头(系链)中的至少一个接头(系链)是氧化还原可切割接头(如还原性可切割接头，例如，二硫化物基团)、酸可切割接头(例如，腙基、酯基、缩醛基或缩酮基)、酯酶可切割接头(例如，酯基)、磷酸酶可切割接头(例如，磷酸酯基团)或肽酶可切割接头(例如，肽键)。

152、在其它实施例中，所述接头(系链)中的至少一个接头(系链)是选自由以下组成的组的生物可切割接头：dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及其组合。

153、在某些实施例中，所述一条或多条c22烃链通过置换一个或多个核苷酸的载剂与所述dsrna药剂缀合。载剂可以是环状基团或无环基团。在一个实施例中，环状基团选自由以下组成的组：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢化萘。在一个实施例中，无环基团是基于丝氨醇主链或二乙醇胺主链。

154、在一些实施例中，载剂置换dsrna药剂的内部位置中的一个或多个核苷酸。

155、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括靶向介导递送到脂肪组织的受体的靶向配体。在一个实施例中，所述靶向配体选自由以下组成的组：angiopep-2、脂蛋白受体相关蛋白(lrp)配体、bend.3细胞结合配体、转铁蛋白受体(tfr)配体、甘露糖受体配体、葡萄糖转运蛋白、ldl受体配体、反式视黄醇、rgd肽、ldl受体配体、cd63配体和基于碳水化合物的配体。

156、在一些实施例中，所述dsrna药剂进一步包括靶向肝组织的靶向配体。

157、在一个实施例中，所述靶向配体与所述dsrna药剂的所述有义链的3'端缀合。

158、在一些实施例中，所述靶向配体是基于碳水化合物的配体。

159、在一个实施例中，所述靶向配体是n-乙酰基半乳糖胺(galnac)衍生物。

160、在一个实施例中，所述靶向配体是通过单价、二价或三价支链接头连接的一种或多种galnac衍生物。

161、在一个实施例中，所述靶向配体是

162、

163、在一个实施例中，所述dsrna药剂与如以下示意图中所示的所述靶向配体缀合

164、

165、并且其中x是o或s。

166、在一个实施例中，所述x是o。

167、在一些实施例中，所述一条或多c22烃链或所述靶向配体通过选自由以下组成的组的生物可切割接头缀合：dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及其组合。

168、本发明还提供了含有本发明的dsrna药剂中的任何dsrna药剂的细胞和包括本发明的dsrna药剂中的任何dsrna药剂的药物组合物。

169、本发明的药物组合物可以包含在未缓冲的溶液，例如，盐水或水中的dsrna药剂，或本发明的药物组合物可以包含在缓冲溶液，例如，包括以下的缓冲溶液中的所述dsrna药剂：乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶蛋白、碳酸盐或磷酸盐或其任何组合；或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。

170、在一个方面，本发明还提供了一种抑制代谢病症相关靶基因在细胞，如脂肪细胞和/或肝脏细胞中表达的方法，所述代谢病症相关靶基因选自由以下组成的组：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)。所述方法包含使所述细胞与本发明的dsrna中的任何dsrna或本发明的药物组合物中的任何药物组合物接触，由此抑制所述细胞中靶基因的表达。

171、在一个实施例中，所述靶基因是inhbe。

172、在一个实施例中，所述靶基因是acvr1c。

173、在一个实施例中，所述靶基因是plin1。

174、在一个实施例中，所述靶基因是pde3b。

175、在一个实施例中，所述靶基因是inhbc。

176、在一个实施例中，所述细胞在受试者，例如，人受试者，例如，患有代谢病症，如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病或高血压的受试者体内。

177、在一个实施例中，细胞是脂肪细胞。

178、在一个实施例中，细胞是肝细胞。

179、在某些实施例中，靶基因表达被抑制至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一个实施例中，抑制靶基因的表达使受试者血清中的靶基因蛋白水平降低至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。

180、在一个方面，本发明提供了一种治疗代谢病症的方法。所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本发明的dsrna中的任何dsrna或本发明的药物组合物中的任何药物组合物，由此治疗患有所述代谢病症的所述受试者。

181、另一方面，本发明提供了一种预防患有代谢病症的受试者的至少一种症状的方法。所述方法包含向所述受试者施用预防有效量的本发明的dsrna药剂中的任何dsrna药剂或本发明的药物组合物中的任何药物组合物，由此预防患有所述代谢病症的所述受试者的至少一种症状。

182、在一个实施例中，所述靶基因是inhbe。

183、在一个实施例中，所述靶基因是acvr1c。

184、在一个实施例中，所述靶基因是plin1。

185、在一个实施例中，所述靶基因是pde3b。

186、在一个实施例中，所述靶基因是inhbc。

187、在一个实施例中，治疗或预防有效量的施用降低针对受试者的身体质量指数调整的腰臀比。

188、代谢病症的实例可以是例如，代谢综合征、碳水化合物病症，例如，ii型糖尿病、糖尿病前期、脂质代谢病症，例如，高脂血症、高血压、脂肪营养不良；肾病；心血管疾病，体重病症。

189、在一些实施例中，所述代谢病症是代谢综合征。

190、在一些实施例中，所述代谢病症是2型糖尿病。

191、在一些实施例中，所述代谢病症是肥胖症。

192、在一些实施例中，所述代谢病症是甘油三酯水平升高。

193、在一些实施例中，所述代谢病症是脂肪营养不良。

194、在一些实施例中，所述代谢病症肝脏炎症。

195、在一些实施例中，所述代谢病症是脂肪肝疾病。

196、在一些实施例中，所述代谢病症是高胆固醇血症。

197、在一些实施例中，所述代谢病症是肝酶升高。

198、在一些实施例中，所述代谢病症是非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

199、在一些实施例中，所述代谢病症是心血管疾病。

200、在一些实施例中，所述代谢病症是高血压。

201、在一些实施例中，所述代谢病症是心肌病。

202、在一些实施例中，所述代谢病症是心力衰竭。

203、在一些实施例中，所述代谢病症是肾病。

204、在某些实施例中，向所述受试者施用所述dsrna药剂使所述受试者的代谢病症相关靶基因蛋白累积减少。

205、在一另外的方面，本发明还提供了抑制代谢病症相关靶基因在受试者中表达的方法，所述代谢病症相关靶基因选自由以下组成的组：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)。所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的dsrna中的任何dsrna，由此抑制所述受试者的靶基因的表达。

206、在一个实施例中，所述受试者是人。

207、在一个实施例中，所述dsrna药剂以约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量向所述受试者施用。

208、在一个实施例中，向所述受试者皮下施用所述dsrna药剂。

209、在一个实施例中，本发明的方法进一步包含确定来自所述受试者的样品中的靶基因的水平。

210、在一个实施例中，所述受试者样品中靶基因的水平是血液或血清或肝脏组织样品中的靶基因蛋白水平。

211、在某些实施例中，本发明的方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。

212、在某些实施例中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽1激动剂、磺酰脲、seglitinide、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、sglt2抑制剂、dpp-4抑制剂、hmg-辅酶a还原酶抑制剂、他汀类和前述中的任一者的组合。

213、本发明还提供了包括本发明的dsrna中的任何dsrna或本发明的药物组合物中的任何药物组合物的试剂盒，以及任选地使用说明书。在一个实施例中，本发明提供了一种用于通过使细胞与本发明的双链rnai药剂接触以有效抑制靶基因的表达的量来执行抑制代谢病症相关靶基因在细胞中的表达的方法的试剂盒，所述代谢病症相关靶基因选自由以下组成的组：抑制素亚基βe(inhbe)、激活素a受体1c型(acvr1c)、围脂滴蛋白-1(plin1)、磷酸二酯酶3b(pde3b)和抑制素亚基βc(inhbc)。所述试剂盒包括rnai药剂和使用说明书，以及任选地向受试者施用所述rnai药剂的方法。

214、本发明进一步提供了一种rna诱导的沉默复合物(risc)，其包括本发明的dsrna药剂中的任何dsrna药剂的反义链。