含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。

背景技术：

1、细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药往往都是通过β-内酰胺酶介导。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，它可以使β-内酰胺类抗生素活化的抗菌药物失活，并使细菌产生抗药性。用β-内酰胺酶的抑制剂抑制β-内酰胺酶可减缓或防止β-内酰胺类抗生素的降解，并恢复β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶的抑制作用。在追踪产生β-内酰胺酶的细菌中发现许多β-内酰胺酶不被目前在市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂明显地抑制（例如kpc）。从而迫切需要发现新β-内酰胺酶的抑制剂与相关抗生素联合用于治疗由β-内酰胺抗性的细菌引起的感染。

2、人类正面临细菌耐药性的挑战，无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌以及多药耐药的结核分支杆菌等都出现了非常严重的耐药性。细菌耐药现象在中国尤其严重。到目前为止，市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂有克拉维酸，舒巴克坦和他唑巴坦。由于越来越多的细菌对这些β-内酰胺酶的抑制剂与抗生素组成的复方药物产生了日益严重的耐药性，如何开发出一种对多种能产生β-内酰胺酶耐药菌的抑制剂是一个十分关注的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。本发明含脲双环化合物与β-内酰胺抗生素组合用于治疗细菌感染。

2、本发明提供了式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：

3、

4、其中，

5、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n1个rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个rc取代的5~6元芳基或被n1个rc取代的5~6元杂芳基；

6、rb选自氢、c1-6烷基；

7、n为1~5的整数；

8、ra选自-nr1r2、-or3、-chr4r5、；

9、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；或者r1和r2与所连接的n原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

10、r3选自-(ch2)n2r6、c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基；

11、n2为1~5的整数；

12、r6选自取代或未取代的c5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

13、r4和r5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-(ch2)mo-c1-4烷基、-(ch2)mnr7r8、芳基、杂芳基；或者r4和r5与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

14、m选自1~10的整数；

15、r7和r8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；或者r7和r8与所连接的n原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

16、n1为0~5的整数；

17、每个rc分别独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

18、x选自o或nrd；

19、x’选自o或nre；

20、rd、re分别独立地选自氢、c1-6烷基；

21、m选自氢、金属离子或有机阳离子。

22、进一步地，

23、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n1个rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个rc取代的5~6元芳基或被n1个rc取代的5~6元杂芳基；

24、rb选自氢、c1-6烷基；

25、n为1、2、3、4或5；

26、ra选自-nr1r2、-or3、-chr4r5、；

27、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

28、r3选自-(ch2)n2r6、c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基；

29、n2为1、2、3、4或5；

30、r6选自取代或未取代的c5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元的5~6元杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

31、r4和r5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-(ch2)mo-c1-4烷基、-(ch2)mnr7r8、芳基、杂芳基；或者r4和r5与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

32、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

33、r7和r8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

34、n1为0、1、2、3、4或5；

35、每个rc分别独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

36、x选自o或nrd；

37、x’选自o或nre；

38、rd、re分别独立地选自氢、c1-6烷基；

39、m选自氢、金属离子或有机阳离子。

40、进一步地，

41、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n1个rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个rc取代的5~6元芳基或被n1个rc取代的5~6元杂芳基；

42、rb选自氢、c1-6烷基；

43、n为1、2、3、4或5；

44、ra选自-nr1r2、-or3、-chr4r5、；

45、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

46、r3选自-(ch2)n2r6；

47、n2为1、2、3、4或5；

48、r6选自取代或未取代的c5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元的5~6元杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

49、r4和r5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基；或者r4和r5与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

50、n1为0、1、2、3、4或5；

51、每个rc分别独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

52、x选自o或nrd；

53、x’选自nh；

54、rd选自氢、c1-6烷基；

55、m选自氢、金属离子或有机阳离子。

56、进一步地，

57、r选自、、被n1个rc取代的；

58、n为1、2、3、4或5；

59、ra选自-nhr1、-or3、、-ch2r4、；

60、r1选自氢、取代或未取代的以下基团：-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

61、r3选自；

62、r4选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

63、n1为0、1、2、3、4或5；

64、每个rc选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

65、x选自o或nh；

66、m选自氢或金属离子；

67、每个m1、m2分别独立的选自0、1、2或3；

68、x1、x2独立的选自-ch2-、-nr9-；

69、x3、x4、x5、x6分别独立选自-ch=、-n=、-nr10-；

70、r9、r10分别独立地选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基。

71、进一步地，

72、r选自、、；

73、n为1、2、3、4或5；

74、ra选自-nhr1、-or3、、、；

75、r1选自氢、取代或未取代的以下基团：-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

76、r3选自；

77、x选自o或nh；

78、x7、x8、x9、x10、x11独立的选自-ch=、-n=；

79、r9、r10分别独立地选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；

80、m选自氢或金属离子。

81、进一步地，所述化合物如式ii所示：

82、

83、其中，

84、ra选自-nhr1、-or3、、、；

85、r1选自氢、取代或未取代的以下基团：-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

86、r3选自；

87、x7、x8、x9、x10、x11独立的选自-ch=、-n=；

88、r9选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；

89、m选自氢或金属离子。

90、进一步地，所述化合物如式iii所示：

91、

92、其中，

93、ra选自-nhr1、-or3、、、；

94、r1选自氢、取代或未取代的以下基团：-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；

95、r3选自；

96、x7、x8、x9、x10、x11独立的选自-ch=、-n=；

97、r9选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；

98、m选自氢或金属离子。

99、进一步地，所述化合物如式iv所示：

100、

101、r10选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；

102、m选自氢或金属离子。

103、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

104、

105、。

106、本发明还提供了前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备β-内酰胺酶抑制剂和/或制备治疗与β-内酰胺酶相关疾病的药物中的用途。

107、进一步地，所述药物为增强细菌对β-内酰胺抗生素的敏感性的药物。

108、进一步地，所述药物为治疗细菌感染的药物。

109、进一步地，所述药物为治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。

110、本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的药物，它是以前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。

111、进一步地，所述药物是用于治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。

112、本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的联合用药物，它包括前述的药物和至少一种β-内酰胺类抗生素。

113、本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的复方制剂，它是以前述的联合用药物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的复方制剂。

114、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据 iupac( 国际纯粹与应用化学联合会 )或 cas( 化学文摘服务社，columbus，oh) 命名系统命名。

115、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

116、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“取代”可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代。

117、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基。

118、“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，c1-6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1-6烷氧基。

119、“烯基”用于表示含有至少一个烯键的直链或支链烃基，如c2-12烯基是指含有2~12个碳原子且至少含有一个烯键的直链或支链烃基。

120、“炔基”用于表示含有至少一个炔键的直链或支链烃基，如c2-12炔基是指含有2~12个碳原子且至少含有一个炔键的直链或支链烃基。

121、“烷氧基”用于表示饱和链状烃基或环状烃基通过氧原子与被取代的原子相连，烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基。

122、“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或部分饱和的全碳单环或多环（包括稠环、螺环或桥环）的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5 ,6 ,7 ,8 ,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。

123、“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于：、、、、、、、、、、、、、、、。

124、“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环（包括稠环、螺环或桥环），比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如o、n或s，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于。

125、“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于：

126、

127、“含有1个或2个杂原子的饱和环”是指含有1个或2个杂原子的杂环烷基。

128、“5-6元的饱和或不饱和环”是指由5-6个原子连接成环的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。

129、“与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环”中“饱和环”是指环烷基或杂环烷基。

130、本发明中，-so2c1-6烷基的结构为，其中r’为c1-6烷基。同理，-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基中r’分别为c3-6环烷基、芳基、杂芳基。

131、本发明中，-c(o)c1-6烷基的结构为，其中r’为c1-6烷基。同理，-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基中r’分别为c3-6环烷基、芳基、杂芳基。

132、本发明中，-(ch2)mo-c1-4烷基的结构为，其中r’为c1-4烷基。

133、本发明中，m为金属离子时，金属离子为na+、k+；m为有机阳离子时，有机阳离子为精氨酸阳离子、组氨酸阳离子、赖氨酸阳离子。

134、 “立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。

135、本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕（¹h）、氘（²h）或氚（3h）。

136、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

137、术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

138、在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

139、本发明提供了一类β-内酰胺酶抑制剂，其与传统β-内酰胺抗生素联合应用时，可以逆转细菌由于表达β-内酰胺酶而对β-内酰胺抗生素产生的耐药问题，在细菌感染的临床治疗中具有很好的应用前景。

140、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

141、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。