1.本发明属于医药化工工艺技术领域，具体涉及一种泊沙康唑侧链中间体手性异构体的制备方法。
背景技术：
2.泊沙康唑(posaconazole)为伊曲康唑的衍生物，是由德国先灵葆雅公司研制的新型广谱抗真菌药，是第二代三唑类抗真菌药物，2005年10月20日被欧盟和美国fda批准上市。泊沙康唑化学名4-[4-[4-[4-[[(3r,5r)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s,3s)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，是通过抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶起作用。泊沙康唑是亲脂的三唑类抗真菌药，抗菌谱较广，主要用于治疗由念珠菌属、隐球菌属引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病、腹膜炎和脑膜炎，经fda批准泊沙康唑还用于治疗对伊曲康唑和氟康唑耐药性较强的口咽念珠菌病，具有良好的安全性和耐受性。
[0003]
由于泊沙康唑合成路线复杂、反应条件苛刻、合成路线过长、大量使用昂贵的催化剂、污染环境、不利于工业化生产等缺点，目前国内没有泊沙康唑原料药备案和制剂获批厂家，市场上所有的泊沙康唑制剂均为进口，因药品价格昂贵，给国内的用药患者带来巨大的经济负担。
[0004]
因此，实现泊沙康唑的国产化是亟待解决的难题，不仅降低国内患者的用药成本，同时也缓解了临床用药需求。
[0005]
通过研究，我们发现泊沙康唑的侧链为多手性结构，因此研究开发高效合成该手性侧链的工艺路线对于高质量泊沙康唑原料药的生产有着至关重要的作用。目前，已报道的该侧链的合成方法中手性肼中心结构的构建更是该侧链合成过程中的关键因素。
[0006]
合成路线1（参考专利：us 5625064；申请日期：1997年4月29日）合成路线2（陆一菱, 马晴, 徐敏. 中国抗生素杂志, 2019, 44(5): 552-557.）
其中需要经过还原、手性拆分、亲核取代反应三步反应得到目标手性结构。而拆分过程完成后所剩余的另一半手性异构体成为难以处理的固体危废而被浪费，造成资源浪费，因此，如何实现将该手性异构体转变为目标手性结构而实现高原子利用率以及经济效益最大化成为迫在眉睫的问题。
技术实现要素：
[0007]
为了实现固体废弃物的零排放，将泊沙康唑侧链手性异构体i变废为宝，提高原子利用率，使经济效益最大化，我们将该手性异构体通过appel反应转化为相应的手性醇，在此过程中实现反应底物的构型翻转，再经过一步亲核取代反应得到泊沙康唑侧链iii。不仅有效控制了废弃物的排放，而且节约了生产成本，是一种经济且环保的新型、高效的资源化利用方法。
[0008]
本发明提供一种泊沙康唑侧链中间体手性异构体的制备方法，以泊沙康唑侧链中间体手性异构体i为起始原料，与三苯基膦，四氯化碳或四溴化碳发生appel反应生成化合物ii，然后将ii与甲酰肼发生亲核取代反应得到泊沙康唑侧链iii，总收率达86%，纯度达99.5%（ee值≥99.3%）。
[0009]
具体的，所述制备方法包括以下步骤：(1) 室温下，将泊沙康唑侧链手性异构体i、四氯化碳或四溴化碳、三苯基膦依次加入到盛有溶剂的圆底烧瓶中，反应一定时间后，将体系浓缩，得到化合物ii。
[0010]
(2) 室温下，向所得化合物ii中加入溶剂，搅拌使ii充分溶解，然后加入碱，五分钟后，分批加入甲酰肼，反应结束后，蒸出溶剂，萃取，提纯得到泊沙康唑侧链iii。
[0011]
其中：步骤(1)中ccl4或cbr4与化合物i摩尔比为(1.5-1)：1。
[0012]
步骤(1)中pph3与化合物i摩尔比为(1.5-1)：1。
[0013]
步骤(1)中的溶剂为三氯甲烷、dcm、乙腈、dmso、thf、dmf、甲醇、乙醇、二氧六环。所述溶剂的用量与化合物i的摩尔比为(30-50)：1。
[0014]
步骤(1)中室温下保温反应2-4小时。
[0015]
步骤(2)中甲酰肼与化合物ii的摩尔比为(1.5-1)：1。
[0016]
步骤(2)中碱与化合物ii的摩尔比为(1.6-1)：1。所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三正丁胺或吡啶。
[0017]
步骤(2)中的溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲基叔丁基醚、氯苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。所述溶剂的用量与化合物ii的摩尔比为(20-50)：1。
[0018]
步骤(2)中室温下保温反应5-10小时。
[0019]
综上所述，本发明具有以下优点：本发明以泊沙康唑侧链手性异构体i为起始原料，经过appel反应和亲核取代反应生成泊沙康唑关键侧链iii。此过程极大地提高了原子的利用率，减少了固体废渣的排放，符合绿色化学发展理念。本方法具有操作简便，反应条件温和的优点，所得产品总收率达86%，纯度≥99.5%（ee值≥99.3%），具有较高的实施价值。
具体实施方式
[0020]
本发明所提供的制备方法的具体实施例如下，以进一步描述本发明的技术方案，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同代替均包括在本发明的保护范围之内。
[0021]
实施例1：化合物ii的制备：室温下，将19.41 g (0.1 mol)泊沙康唑侧链中间体手性异构体i、15.38 g (0.1 mol)四氯化碳、26.23 g (0.1 mol)三苯基膦依次加入到盛有122 ml甲醇的圆底烧瓶中，在室温下保温反应2小时后，将体系浓缩，得到18.86 g化合物ii(收率95.2%，纯度99.3%)。
[0022]
产物iii的制备：将浓缩得到的化合物ii溶于163 ml四氢呋喃中，搅拌使ii充分溶解，然后加入13.82 g (0.1 mol)碳酸钾，五分钟后分批加入甲酰肼6.01 g (0.1 mol)，保温反应5小时，反应结束后，蒸出四氢呋喃，萃取，提纯得到20.43 g泊沙康唑关键侧链(收率86.5%，纯度99.6%)。
[0023]
实施例2：化合物ii的制备：室温下，将29.12 g (0.15 mol)泊沙康唑侧链中间体手性异构体i、29.23 g (0.19 mol)四氯化碳、49.84 g (0.19 mol)三苯基膦依次加入到盛有423 ml三氯甲烷的圆底烧瓶中，在室温下保温反应2.5小时后，将体系浓缩，得到28.26 g化合物ii(收率95.1%，纯度99.5%)。
[0024]
产物iii的制备：将浓缩得到的化合物ii溶于475 ml甲苯中，搅拌使ii充分溶解，然后加入19.08 g (0.18 mol)碳酸钠，五分钟后分批加入甲酰肼11.41 g (0.19 mol)，保温反应7小时，反应结束后，蒸出甲苯，萃取，提纯得到30.57 g泊沙康唑关键侧链(收率86.3%，纯度99.5%)。
[0025]
实施例3：化合物ii的制备：室温下，将19.41 g (0.1 mol)泊沙康唑侧链中间体手性异构体i、46.43 g (0.14 mol)四溴化碳、36.72 g (0.14 mol)三苯基膦依次加入到盛有288 ml dcm的圆底烧瓶中，在室温下保温反应3.5小时后，将体系浓缩，得到23.07 g化合物ii(收率95.3%，纯度99.4%)。
[0026]
产物iii的制备：将浓缩得到的化合物ii溶于392 ml乙酸乙酯中，搅拌使ii充分溶解，然后加入11.76 g (0.14 mol)碳酸氢钠，五分钟后分批加入甲酰肼8.41 g (0.14 mol)，保温反应9小时，反应结束后，蒸出乙酸乙酯，萃取，提纯得到20.4 g泊沙康唑关键侧链(收率86.4%，纯度99.6%)。
[0027]
实施例4：化合物ii的制备：室温下，将38.83 g (0.2 mol)泊沙康唑侧链中间体手性异构体
i、99.49 g (0.3 mol)四溴化碳、78.69 g (0.3 mol)三苯基膦依次加入到盛有812 ml四氢呋喃的圆底烧瓶中，在室温下保温反应4小时后，将体系浓缩，得到46.18 g化合物ii(收率95.4%，纯度99.5%)。
[0028]
产物iii的制备：将浓缩得到的化合物ii溶于807 ml氯仿中，搅拌使ii充分溶解，然后加入12.8 g (0.32 mol)氢氧化钠，五分钟后分批加入甲酰肼18.02 g (0.3 mol)，保温反应10小时，反应结束后，蒸出氯仿，萃取，提纯得到40.95 g泊沙康唑关键侧链(收率86.7%，纯度99.6%)。