一种六氢-3aH-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法与流程

一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法
技术领域
[0001]
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法。


背景技术：

[0002]
吡咯、呋喃是医学、农药、材料等领域应用广泛的重要化合物，鉴于二者的结构特性，常被作为活性分子片段引入药物化合物中，目前仅包含吡咯烷片段的药物就高达50多种。六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物兼具吡咯、呋喃片段，具有多个潜在活性位点，已被报道对防治炎症、代谢综合征等疾病表现出高活性，其本身及其下游产物的生物活性极具期待性。基于此，对其理想合成路线进行探究，是十分必要的。
[0003]
六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成报道较少，关键步骤在于呋喃并吡咯框架的搭建；现有技术中，呋喃并吡咯框架的构建主要采用2,3-二氢-4-糠酸甲酯与n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺进行作用实现，其中2,3-二氢-4-糠酸甲酯尚未实现成熟商品化，需使用γ-丁内酯作为原料，与甲酸甲酯在甲醇存在下实现醚化、酯化，而后再经强酸脱水，自制得到。
[0004]
上述合成方法在通用性及放大生产方面存在一定弊端；首先，中间体2,3-二氢-4-糠酸甲酯的合成原料γ-丁内酯属易制毒管制品，不易获得；其次，2,3-二氢-4-糠酸甲酯与n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺搭建呋喃并吡咯框架时，常规反应条件下，仅获得小于10％产物收率，若想以高收率获得目标产物，则需在140℃的高温下，无溶剂反应，高温条件不仅存在一定的安全隐患，而且无溶剂状态仅适合少量产物的制备，对于大批量产物的生成是不适宜的。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法。本发明是一种反应步骤简短，原料市售易得、反应活性高，反应条件更具通用性的理想合成路线。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
本发明的第一个目的是提供一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：
[0008]
[0009]
(1)2,3-二氢呋喃(化合物1)与三氯乙酰氯、碱混合后反应，制得2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃(化合物2)；
[0010]
(2)2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃(化合物2)与n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺(化合物3)、甲醇反应，制得所述六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物(化合物4)。
[0011]
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，碱为二异丙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种。
[0012]
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，2,3-二氢呋喃与三氯乙酰氯的摩尔比为1:(1～2)；2,3-二氢呋喃与碱的摩尔比是1:1～3。
[0013]
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，还包括有机溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。
[0014]
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，反应温度为20～30℃，反应时间为2～6h。
[0015]
优选地，步骤(1)中，反应的具体过程为：
[0016]
将有机溶剂加入反应装置，先加入有机溶剂、2,3-二氢呋喃，之后控温-5～15℃，再加入三氯乙酰氯，之后控温-5～5℃，最后加入碱，加毕，升温到20～30℃，反应2～6h；
[0017]
反应结束后，将反应液用有机溶剂稀释，而后稀盐酸洗两次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶，得粗品化合物2，即粗品2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃；
[0018]
进一步优选，稀盐酸浓度为1～2m。
[0019]
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，具体反应过程为：
[0020]
将2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃加入到有机溶剂中，控温在20-30℃，加入n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺、锂盐，加毕后置换氩气保护反应；
[0021]
然后，升温至60～100℃，反应8-18h，反应结束后降到室温，加入甲醇室温反应1～6h；
[0022]
最后，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调到碱性，加入乙酸乙酯萃取三次；合并有机相，再用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析纯化，得到化合物4，即所述六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物。
[0023]
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃与n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺的摩尔比为1:(1～3)；2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃与甲醇的摩尔比为1:(5～15)。
[0024]
在本发明的一个实施例中，锂盐为氟化锂、溴化锂、氯化锂中的一种或多种；2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃与锂盐的摩尔比为1:(2～5)。
[0025]
在本发明的一个实施例中，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。
[0026]
本发明有益的技术效果在于：
[0027]
本发明是基于现有技术中，六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成，存在反应原料不易得、反应收率低，合环条件通用性不强，以及反应步骤长等问题，提出的一种反应步骤简短，原料市售易得的理想合成路线。
[0028]
本发明采用4-三氯乙酰-2,3-二氢呋喃作为合环原料，提高了反应活性，降低了现
有技术的操作难度，使反应物料在良好流动性下，经适宜的反应温度，获得目标化合物，整个路线步骤简短(仅2步)，操作简便，产物收率理想，可控更强，是六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物放大生产的候选路线，不仅为呋喃并吡咯类似化合物的合成提供了可靠参考，同时也为呋喃并吡咯类化合物的生物活性探究，提供了更为便捷的途径。
[0029]
本技术采用4-三氯乙酰-2,3-二氢呋喃作为合环原料，价廉易得，在很大程度上提高了目标化合物的工业生成可行性。
附图说明
[0030]
图1为本发明合成反应示意图；
[0031]
图2为现有技术中合成反应示意图；
[0032]
图3为实施例1制得化合物4的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0033]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0034]
实施例1
[0035]
一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
[0036]
(1)合成化合物2
[0037][0038]
于反应瓶中加入200ml二氯甲烷、20g化合物1(2,3-二氢呋喃，285.34mmol，1eq)，控温0℃，再加入77.82g三氯乙酰氯(428mmol，1.5eq)，然后控温0℃，加入45.14g吡啶(570.69mmol，2eq)，加毕，升到25℃，反应3h；
[0039]
反应结束后，将反应液倒入500ml二氯甲烷中，再用1m稀盐酸(200ml*2)洗两次，分液所得有机相用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，最后分液有机相再用200ml饱和食盐水洗一次，再次分液所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到54g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃)，收率86.08％，纯度98％。
[0040]
(2)合成化合物4
[0041][0042]
将54g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃，250.63mmol，1eq)加入到540ml乙腈中，控温25℃，加入89.26g化合物3(n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺，375.95mmol，
1.5eq)、19.5g氟化锂(751.90mmol，3eq)，加毕后置换氩气保护反应；
[0043]
然后加热至82℃，控温搅拌反应12h，反应结束后降到室温，加80.31g甲醇(2510mmol，10eq)，再室温反应3h；
[0044]
最后，搅拌下，把反应液倒入1.5l冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至ph＝8，加入乙酸乙酯萃取三次(500ml*3)；合并所有有机相，再用500ml饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶后，经柱层析纯化，得到41.84g化合物4(六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物)，收率62.6％，纯度98％。
[0045]
实施例2-7、对比例1
[0046]
一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，条件同实施例1，区别在于，对碱的种类和用量做了调整，具体种类、用量及第一步产率详见表1。
[0047]
表1
[0048]
序号碱当量(eq)收率(％)实施例1吡啶286.08实施例2三乙胺262.4实施例3二异丙胺258.3实施例4吡啶170.8实施例5吡啶1.576.4实施例6吡啶2.582.3实施例7吡啶378.8对比例1dbu243.8
[0049]
由表可以看出，实施例2-4以及对比例1与实施例1相比，步骤(1)中采用了不同的碱进行反应，反应结果显示吡啶对反应的促进作用较三乙胺、二异丙胺、dbu(1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯)更优。实施例5至实施例7，较实施例1而言，改变了步骤1中吡啶的用量，反应结果显示，在实施例1的基础上增加或降低其用量，都将使反应化合物2的收率呈现降低趋势。
[0050]
实施例8-14、对比例2
[0051]
一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，条件同实施例1，区别在于，对化合物2、化合物3和氟化锂的用量做了调整，详见表2。
[0052]
表2
[0053]
[0054][0055]
※
用2,3-二氢-4-糠酸甲酯代替化合物2进行合环。
[0056]
由表可以看出，实施例8～9，较实施例1而言，增加了步骤(2)中化合物3的用量，副产物增多，反应收率稍有降低；实施例10较实施例1而言，减少化合物3的用量，降低了反应速率，同等反应时间下，反应收率稍有降低；实施例11～14，较实施例1而言，改变了氟化锂的用量，反应收率也有所下降。
[0057]
值得注意的是，对比例2中，采用2,3-二氢-4-糠酸甲酯作为合环原料，在与实施例1的同等条件下，反应收率仅4.9％；因此本发明申请目标产物的收率均优于对比例。
[0058]
实施例15
[0059]
一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
[0060]
(1)合成化合物2
[0061]
于反应瓶中加入100ml二氯甲烷、10g化合物1(2,3-二氢呋喃，142.67mmol，1eq)，控温0℃，再加入38.90g三氯乙酰氯(214mmol，1.5eq)，然后控温0℃，加入22.60g吡啶(285.35mmol，2eq)，加毕，升到20℃，反应3h；
[0062]
反应结束后，将反应液倒入250ml二氯甲烷中，再用1m稀盐酸(100ml*2)洗两次，分液所得有机相用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，最后分液有机相再用100ml饱和食盐水洗一次，再次分液所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到25.79g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃)，收率82.30％，纯度98.1％。
[0063]
(2)合成化合物4
[0064]
将27g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃，125.32mmol，1eq)加入到270ml乙腈中，控温25℃，加入44.61g化合物3(n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺，187.98mmol，1.5eq)、9.73g氟化锂(375.1mmol，3eq)，加毕后置换氩气保护反应；
[0065]
然后加热至82℃，控温搅拌反应8h，反应结束后降到室温，加40.16g甲醇(1255mmol，10eq)，再室温反应3h；
[0066]
最后，搅拌下，把反应液倒入750ml冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至ph＝8，碱性，加入乙酸乙酯萃取三次(250ml*3)；合并所有有机相，再用250ml饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶后，经柱层析纯化，得到18.90g化合物4(六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物)，收率56.31％，纯度97.6％。
[0067]
实施例16
[0068]
一种六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法，所述合成方
法包括如下步骤：
[0069]
(1)合成化合物2
[0070]
于反应瓶中加入100ml二氯甲烷、10g化合物1(2,3-二氢呋喃，142.67mmol，1eq)，控温0℃，再加入38.90g三氯乙酰氯(214mmol，1.5eq)，然后控温0℃，加入22.60g吡啶(285.35mmol，2eq)，加毕，升到30℃，反应3h；
[0071]
反应结束后，将反应液倒入250ml二氯甲烷中，再用1m稀盐酸(100ml*2)洗两次，分液所得有机相用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，最后分液有机相再用100ml饱和食盐水洗一次，再次分液所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到25.20g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃)，收率80.00％，纯度97.6％。
[0072]
(2)合成化合物4
[0073]
将27g化合物2(2,3-二氢-4-三氯乙酰基呋喃，125.32mmol，1eq)加入到270ml乙腈中，控温25℃，加入44.58g化合物3(n-(甲氧甲基)-n-(三甲基硅甲基)苄胺，187.98mmol，1.5eq)、9.72g氟化锂(374.7mmol，3eq)，加毕后置换氩气保护反应；
[0074]
然后加热至60℃，控温搅拌反应18h，反应结束后降到室温，加40.20g甲醇(1255mmol，10eq)，再室温反应3h；
[0075]
最后，搅拌下，把反应液倒入750ml冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至ph＝8，碱性，加入乙酸乙酯萃取三次(250ml*3)；合并所有有机相，再用250ml饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶后，经柱层析纯化，得到17.27g化合物4(六氢-3ah-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物)，收率51.3％，纯度97.3％。