本发明属于药物合成,具体涉及一种达格列净中间体的合成方法。
背景技术:
1、达格列净(dapagliflozin),用于2型糖尿病的治疗,商品名为farxiga,是首个获得批准的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂,该药物已于2012年11月12日获欧盟委员会批准,2014年1月8日美国fda批准上市。化学名:(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇:
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3、原研百时美施贵宝公司报道的合成路线,是目前达格列净的主流合成工艺,即化合物4即4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在-78℃低温下与正丁基锂发生锂-卤交换生成苯基锂衍生物,再与三甲基硅基(tms)保护的葡萄糖内酯即化合物3反应生成糖苷键,反应液直接用甲醇和甲磺酸溶液淬灭,再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原脱除甲氧基得到两种构型的达格列净粗品,粗品在4-二甲氨基吡啶(dmap)催化下与乙酸酐反应后重结晶纯化得到单一的β型四乙酰达格列净异构体,最后在thf-甲醇-水混合溶剂中用氢氧化锂水溶液脱除乙酰基得到达格列净纯品:
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5、不难看出化合物4是其合成的关键中间体,对其合成方法,刘文杰等在化学研究与应用,2016,28(4):530-533.报道了以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,在dmf催化下与草酰氯进行酰氯化,再与苯乙醚经傅克酰化反应得到粗品4-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮,经无水乙醇重结晶后再经nabh4/alcl3或et3sih/bf3.et2o还原得中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷。该法傅克酰化步骤反应过程中氯代试剂和以三氯化铝为代表的lewis酸的使用是大大过量的,后处理过程繁杂,易产生大量的酸气和废水,存在环境污染问题和操作安全问题,不利于大量生产时使用,合成路线如下:
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7、吴学平等在一锅法制备(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮,化工时刊[j].第35卷第7期,报道了一种以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚为起始原料,一锅法合成达格列净中间体(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮,合成路线如下:
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9、该路线使用了强氧化剂及红磷有一定的危险性,不适合工业大生产。
10、综上所述目前对于关键中间体化合物1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-卤代苯的制备反应步骤繁琐,后处理困难,不利于生产;而直接购买该中间体价格昂贵,同样不利于生产。
技术实现思路
1、针对目前制备达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯时存在的诸多问题,本发明提供了一种新的1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法。该方法反应条件温和、操作过程安全、简便,所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本发明的具体技术方案如下:
3、一种达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法,其特征在于制备方法包括如下步骤:
4、向反应装置中加入化合物sm-1、碱a、碘甲烷和有机溶剂a搅拌溶解,室温搅拌至反应结束,减压浓缩蒸除溶剂,剩下产物经乙醚洗涤,干燥得白色固体,将所得白色固体及化合物sm-2,催化剂、碱b加入反应瓶中,加入有机溶剂b,控温搅拌至反应结束,反应经后处理得化合物i;
5、合成路线如下:
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7、优选地,所述的碱a选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠中的一种,其中特别优选碳酸钾。
8、优选地,所述的催化剂选自nhc-pd(ii)-mp、pd(dppf)cl2、双三环己基膦二氯化钯,其中特别优选nhc-pd(ii)-mp。
9、优选地,所述的碱b选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂氢化钠中的一种,优选叔丁醇钾。
10、优选地,步骤1中所述的化合物sm-1、化合物sm-2、碱a、碘甲烷、催化剂、碱b的投料摩尔比为1:1.0~1.8:1.8~2.5:3.0~4.0:0.02~0.1:1.0~2.0,优选1:1.2:2.0:3.2:0.05:1.5。
11、优选地,所述的有机溶剂a选自乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃的一种或其组合,优选二氯甲烷。
12、优选地,所述的有机溶剂b选自异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或其组合,其中优选四氢呋喃。
13、优选地,所述的反应温度为60℃~80℃,优选70~75℃。
14、优选地,反应结束后需要进行后处理,后处理为:应结束后,反应液过滤除去干燥剂,减压浓缩蒸除溶剂,剩下产物经粗产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色固体i。
15、本发明的有益效果:
16、1.本发明提供了一条简便高效合成达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的方法,本发明通过碘化钾活化苄胺,在钯催化下高效实现了硼酸的偶联反应,避免磺酰氯的使用,同时解决了傅克反应收率低的问题。
17、2.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
1.一种达格列净中间体的合成方法,其特征在于,合成方法包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的碱a选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的催化剂选自nhc-pd(ii)-mp、pd(dppf)cl2、双三环己基膦二氯化钯。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的碱b选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂氢化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述的化合物sm-1、化合物sm-2、碱a、碘甲烷、催化剂、碱b的投料摩尔比为1:1.0~1.8:1.8~2.5:3.0~4.0:0.02~0.1:1.0~2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂a选自乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂b选自异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或其组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为60℃~80℃。