一种近红外荧光染料、其制备方法及应用

本发明涉及一种近红外荧光染料、其制备方法和应用，属于染料化学领域。

背景技术：

1、近年来，近红外荧光染料在生物医学领域得到广泛的应用。特别是利用有机小分子近红外二区的尾荧光实现活体组织的直接可视化以及荧光手术导航的应用，使近红外荧光染料的开发成一个关键的科学热点。在过去几十年，领域中已经报道较多的近红外荧光染料母核结构例如氟硼吡咯、方酸类、花菁类等。

2、引入锗原子的刚性化母核结构则尚未见报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的化合物，该化合物作为近红外荧光染料具有抗光漂白性强，成像分辨率高的特点。本发明还公开了该化合物的制备方法，其制备方法步骤简单，合成产率高。

2、为解决以上技术问题，本发明首先公开了一种结构式如式(a)或式(b)所示的化合物：

3、

4、其中，r为烷基或苯基，r1-r5各自独立选自氢、烷基、环烷基、醚键、卤素、烷氧基、羟基或磺酸根中的一种。

5、进一步地，所述r为甲基或苯基，所述r1-r5各自独立选自氢、甲基、乙基或烷氧基。

6、本发明还公开了以上化合物的制备方法，该制备反应式如下：

7、

8、其中，

9、

10、具体为：

11、步骤一、式(1)所示化合物与氨基化合物经氨基化反应，得式(2)所示化合物；

12、步骤二、式(2)所示化合物与烷基化试剂经烷基化反应得式(3)或式(7)所示化合物；

13、步骤三、在质子酸或者路易斯酸催化下，式(3)所示化合物或式(7)所示化合物与甲醛或多聚甲醛经缩合反应分别得到式(4)所示化合物或式(8)所示化合物；

14、步骤四、式(4)所示化合物或式(8)所示化合物在惰性气体氛围下与锂试剂进行锂卤交换得二锂试剂，各自所得二锂试剂再与二氯二烷基锗或二氯二苯基锗反应分别得到式(5)所示化合物或式(9)所示化合物；二氯二烷基锗优选为二氯二甲基锗。

15、步骤五、式(5)所示化合物或式(9)所示化合物与氧化剂经氧化反应分别得到式(6)所示化合物或式(10)所示化合物；

16、步骤六、式(6)所示化合物或式(10)所示化合物在苯锂试剂或者苯基格式试剂作用下经亲核加成反应，再经酸催化分别得到式(a)所示化合物或式(b)所示化合物。

17、进一步地，步骤一中，氨基化反应在在密闭高压容器中进行，反应温度为135-155℃，所述氨基化合物为氨水。

18、进一步地，步骤二的烷基化反应在溶剂dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中进行，所述烷基化试剂为1-溴-3-氯丙烷，该反应体系中还添加有碳酸钾，以消耗反应过程中产生的氢溴酸，促进反应进行。该步骤二中，溶剂用于促溶中间产物，以促使反应顺利进行，提高产物的产率。该反应步骤二中，当反应温度为130℃-145℃时，烷基化反应得到式(3)所示化合物；当反应温度为155℃-175℃时，烷基化反应得到式(7)所示化合物。

19、进一步地，步骤三的缩合反应在溶剂乙酸中进行，80-95℃回流，所述质子酸为浓硫酸或盐酸，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚或三氯化铁。

20、进一步地，步骤四以无水四氢呋喃或乙醚为溶剂，所用锂试剂为正丁基锂或仲丁基锂，锂卤交换温度为-78℃。

21、进一步地，步骤五所用氧化剂为四氯苯醌、高锰酸钾或双氧水，所用溶剂为乙酸乙酯或丙酮，反应温度为-15℃到室温。

22、进一步地，步骤六亲核加成用醚类作为反应溶剂，所用苯锂试剂为2,6-二甲基苯锂试剂、邻甲基苯锂试剂或2,6-二甲氧基苯锂试剂，这些苯锂试剂可自行制备，所用苯基格式试剂可以是苯锂试剂对应的格式试剂，可直接购买。苯锂试剂可按照以下方法制备：称取对应的溴苯试剂于烘干的斯莱克反应瓶中，将该反应体系置于-78℃的低温反应器中大约0.5h，量取2.5mol/l的正丁基锂(1.2摩尔当量)迅速加入该低温反应体系中搅拌0.5h。制备好的苯锂试剂备用，注意低温条件下备用。

23、所用苯基格式试剂为苯锂试剂对应的格式试剂，所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚；酸催化时所用酸催化剂为甲基磺酸，室温反应，以卤代试剂作为溶剂。所述卤代试剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷，易于后处理。

24、本发明的化合物作为近红外荧光染料应用，应用于生物医院领域的活体成像。

25、本发明式(a)所示化合物和式(b)所示化合物具有结构新颖、抗光漂白性强优异，在活体成像显示强大的优势。其合成步骤简单(六步完成)，合成产率高，合成成本低。具体通过在母核结构中引入锗原子即刚性化母核结构，以及式(b)将端基烷基链关环的方式即增大端基的供电子能力，构建出(a)(b)两类近红外荧光染料。它们作为红外染料吸收/发射880/930nm，尾荧光能够达到近红外iia+iix(1300-1500nm)波段甚至拖尾到近红外iib波段(1500-1700nm)，仍然保持较高的亮度，即该类染料表现出在血液中荧光增强的特点。基于其优异的近红外iia+iix波段的亮度，能够实现小鼠的全身血管、脑血管的高分辨率成像。在本发明中，步骤一所用氨基化合物除了采用氨水外，还可以采用甲胺、二乙胺等胺类化合物，得到对应的萘胺，再进入下一步反应；步骤二所用烷基化试剂除了采用1-溴-3-氯丙烷外，还可以采用其他端基含溴或碘的烷基溴或烷基碘，如碘甲烷、碘乙烷或3-碘丙醇。当采用不同的氨基化合物或不同的烷基化试剂时，可在式(a)或式(b)的两端或锗原子上得到不同的取代基，但因具有相同的母核结构，仍具有类似的性能。

技术特征：

1.一种结构式如式(a)或式(b)所示的化合物：

2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：所述r为甲基或苯基，所述r1-r5各自独立选自氢、甲基、乙基或烷氧基。

3.一种如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，该制备反应式如下：

4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤一中，氨基化反应在在密闭高压容器中进行，反应温度为135-155℃，所述氨基化合物为氨水。

5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤二的烷基化反应在溶剂dmf中进行，所述烷基化试剂为1-溴-3-氯丙烷；当反应温度为130℃-145℃时，烷基化反应得到式(3)所示化合物；当反应温度为155℃-175℃时，烷基化反应得到式(7)所示化合物。

6.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤三的缩合反应在溶剂乙酸中进行，80℃-95℃回流，所述质子酸为浓硫酸或盐酸，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚或三氯化铁。

7.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤四以无水四氢呋喃或乙醚为溶剂，所用锂试剂为正丁基锂或仲丁基锂，锂卤交换温度为-78℃。

8.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤五所用氧化剂为四氯苯醌、高锰酸钾或双氧水，所用溶剂为乙酸乙酯或丙酮，反应温度为-15℃到室温。

9.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤六亲核加成反应用醚类作为反应溶剂，所用苯锂试剂为2,6-二甲基苯锂试剂、邻甲基苯锂试剂或2,6-二甲氧基苯锂试剂，所用苯基格式试剂为苯锂试剂对应的格式试剂，所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚；酸催化时所用酸催化剂为甲基磺酸，室温反应，以卤代试剂作为溶剂。

10.一种权利要求1或2所述化合物作为近红外荧光染料的应用。

技术总结
本发明公开了一种结构式如式(a)或式(b)所示的化合物：其中，R为烷基或苯基，R<subgt;1</subgt;‑R<subgt;5</subgt;各自独立选自氢、烷基、环烷基、醚键、卤素、烷氧基、羟基或磺酸根中的一种。本发明还公开了式(a)或式(b)所示的化合物的制备方法。本发明所得化合物结构新颖，抗光漂白性能优异，作为染料表现出在血液中荧光增强的特点。其合成步骤简单，合成产率高。

技术研发人员：钱骏,李紧,冯哲
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12