一种含有芳基哌嗪结构的衍生物、组合物及其应用

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种含有芳基哌嗪结构的衍生物、组合物及其应用。

背景技术：

1、抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减退﹑快感缺失等症状。部分严重的患者可能还会出现焦虑、自责自罪、自杀未遂等行为。研究发现，sert的基因多态性与抑郁症的发生密切相关，中缝背核sert的缺失能够促使5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-ht或serotonin)能神经元活性降低，脑内5-ht水平低下会导致抑郁症发生。血清素转运体或称5-ht转运体(serotonin transporter，sert或5-hydroxytryptamine，5-htt)是一种依赖na+/cl--的高亲和力跨模转运蛋白，具有12个跨膜区，n端和c端均位于胞质中，其对5-ht具有高度亲和力，是5-ht能传递信号的关键调制器，5-htt能够重新摄取突触间隙内的5-ht，从而调节神经信号的转导。抑制5-羟色胺转运体可以明显提高突触间隙5-ht的浓度和药物作用的选择性，从而可以改善病人的抑郁情绪和药物的不良反应。

2、选择性5-ht重摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，ssris)是目前临床应用最广泛的一类抗抑郁药。与其它去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂)抗抑郁药物相比，该类药物的选择性高、安全性较好﹑副作用明显低于三环类，但该类药物的活性与三环类相当，并且是心血管并发抑郁症病人的首选药物。氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)以及舍曲林(sertraline)被我国精神医学界形象地称为“五朵金花”。选择性5-羟色胺转运体抑制剂是ssris中的重要子群，ssris类抗抑郁药虽然在临床应用广泛，但因某些药物反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用，仍有相当的病人经各种治疗无效，有的仍需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种含有芳基哌嗪结构的衍生物和组合物，该衍生物不仅能对5-ht1a受体和5-ht2a受体具有较高的亲和力，还能对5-ht转运体(sert)和去甲肾上腺素转运体(net)具有良好的亲和力；将其应用治疗抑郁症中，可具有反应率高、起效时间短、副作用小等特点，以满足临床用药的需求。

2、本发明的目的之二是提供含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。

3、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含有芳基哌嗪结构的衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐：

4、

5、其中，z为-(ch2)i-或取代的-(ch2)i-，i为1-6的整数，所述取代的-(ch2)i-中的取代基为羟基或甲基；q为n或ch；n和m分别为0、1或2；

6、r1选自氢、卤素、c1-5的烷氧基、c1-5烷基、取代的c1-5烷基中的一种，r2选自氢、c1-5烷氧基、c1-5烷基、取代的c1-5烷基、c3-7环烷基、取代的c3-7环烷基、芳基、取代芳基中的一种，取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种。

7、优选的，r1选自甲基、乙基、n,n-二甲氨基中的一种。

8、优选的，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的一种。

9、优选的，所述含有芳基哌嗪结构的衍生物为：

10、1-(5-(1-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

11、1-(5-(1-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

12、1-(5-(1-羟基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

13、1-(5-(1-羟基-3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

14、1-(5-(1-羟基-3-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

15、1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

16、1-(5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、

17、5-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-n，n-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、

18、1-(5-(1-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

19、1-(5-(1-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

20、1-(5-(1-羟基-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

21、1-(5-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

22、1-(5-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

23、1-(5-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

24、1-(5-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

25、1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮、

26、1-(5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)丙烷-1-酮、

27、5-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羟丙基)-n，n-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺、

28、1-(5-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-羟丙基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮。

29、另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，该药物组合物是含有足以产生疼痛、神经痛镇痛活性的化合物。

30、本发明进一步还提供了本发明的含有芳基哌嗪结构的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁疾病药物方面的应用。

31、本发明衍生物的通用合成方法是先合成一个酰化吲哚啉或四氢(异)喹啉，然后使之与一个直链的氯代酰氯反应后，再与不同取代基的芳基哌嗪(哌啶)而反应后，再经硼氢化钠还原即得目标化合物。例如：

32、

33、本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。

34、本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。

35、本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg～2000mg之间。

36、本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01～1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。

37、本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂，例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。

38、对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。

39、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

40、本发明提供的衍生物不仅对5-ht1a受体和5-ht2a受体具有较高的亲和力，还对5-ht转运体(sert)和去甲肾上腺素转运体(net)具有良好的亲和力；将其应用治疗抑郁症中，具有反应率高、起效时间短、副作用小等特点，满足临床用药的需求。