一种西格列汀中间体的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体的制备，尤其涉及一种西格列汀中间体的制备方法。

背景技术：

1、西格列汀是merck公司开发最新上市首个dpp-iv抑制剂，其治疗2型糖尿病的疗效好、副作用少、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。2,4,5-三氟苯乙酰氯和2,4,5-三氟苯乙酸均是西格列汀的关键中间体，2,4,5-三氟苯乙酰氯还可由2,4,5-三氟苯乙酸酰化制得。而现阶段2,4,5-三氟苯乙酸的制备工艺主要包括以下路线：

2、路线1：美国专利us20040068141a报道了以2,4,5-三氟溴苯为原料，与丙二酸二甲酯反应，接着水解得到2,4,5-三氟苯乙酸；该条路线反应收率低，三废量大，对反应条件要求高，并且原料2,4,5-三氟溴苯不易得到，不适合工业化生产。

3、路线2：中国专利cn1749232a报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化反应，氰化反应，水解反应得到2,4,5-三氟苯乙酸；该路线氯甲基化反应收率低，三废量大，成本高，而且用剧毒的氰化钠，在工业化生产上存在安全隐患。

4、目前，现有技术在制备西格列汀中间体时，普遍存在起始原料来源困难、反应条件苛刻、收率和纯度低以及成本较高的技术问题，尤其是氟化反应较困难(反应条件苛刻，收率低)，一般会直接使用三氟苯化合物作为原料，因此，亟需寻求一种条件温和、收率和纯度以及成本较低的制备西格列汀中间体的方法。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供一种西格列汀中间体的制备方法，以实现一种条件温和、收率和纯度高且成本较低的工艺路线。

2、本发明提供一种西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体为

3、所述制备方法包括：将与氟化试剂在催化剂存在的条件下进行氟化反应，生成所述催化剂为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}；而后利用制备所述西格列汀中间体。

4、本发明在经过大量研究后意外发现，当使用上述催化剂时，能够大大提高收率，且副反应少，同时反应温度较温和。

5、作为优选，以氟化反应原料总量为基准，所述催化剂的用量为 1～10wt％。

6、作为优选，所述氟化反应的温度为-10～20℃，优选为-5～0℃；时间为1～10h，优选为2～5h。

7、作为优选，所述氟化试剂为氟化钾、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵或氟化铯；更优选为氟化钾。

8、作为优选，在利用制备所述西格列汀中间体时，包括：将还原生成而后进行重氮化反应生成化合物ⅰ，之后利用所述化合物ⅰ制备得到所述西格列汀中间体；

9、反应路线如下：

10、

11、r为氯或溴。

12、作为优选，所述西格列汀中间体为时，其由所述化合物ⅰ与选自有机酸、酸酐中的一种反应制得。

13、作为优选，所述有机酸为苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、对氯苯甲酸、间氯苯甲酸、草酸或乙酸。

14、作为优选，所述酸酐为邻苯二甲酸酐、乙酸酐、马来酸酐、丁二酸酐或苯甲酸酐。

15、作为优选，所述化合物ⅰ与所述有机酸或酸酐反应的温度为 150～180℃。

16、作为优选，所述化合物ⅰ与所述有机酸或酸酐反应的摩尔用量比为1：(0.5～1.1)；更优选为1：(0.5～1)。

17、作为优选，在所述重氮化反应中，酸为盐酸或者氢溴酸；催化剂为醋酸铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜或氧化亚铜；相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、18-冠-6-醚、四丁基氯化胺或四丁基溴化铵。

18、作为优选，在所述重氮化反应中，2,4,5-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔用量比为1：(1～2)。

19、作为优选，2,4,5-三氟苯胺与偏二氯乙烯摩尔用量比为1： (1.1～10)；更优选为1：(1.1～2)。

20、作为优选，所述重氮化反应的温度为-10～0℃。

21、作为优选，所述西格列汀中间体为时，其由化合物ⅰ水解反应制得，所述化合物ⅰ中的r为溴。

22、现有技术中，虽然cn 106928044 a公开了当r为氯时制备2,4,5_ 三氟苯乙酸的工艺，但本发明发现，当r为氯时，收率相对较低；而后续研究进一步发现，当r为溴时，水解反应的效果较r为氯时更好，收率更高。

23、在具体实施过程中，本领域技术人员能够使用常规的酰化方法将 2,4,5-三氟苯乙酸制得2,4,5-三氟苯乙酰氯，故在此不做进一步限定。

24、作为优选，所述水解过程由化合物ⅰ与盐酸、氢溴酸、硫酸、氢氧化钠或水在水解催化剂存在的条件下反应，更优选为盐酸。

25、作为优选，所述水解催化剂为氧化铁、三氯化铁或氯化锌。

26、作为优选，所述水解反应的温度为50～120℃，更优选为70～80℃。

27、作为优选，由进行硝化反应制得。

28、在本发明中，本领域技术人员能够根据实际情况选择常规硝化试剂进行硝化反应。

29、作为优选，所述硝化反应的硝化试剂为65wt％硝酸。

30、作为优选，与所述硝化试剂的反应摩尔用量比为1： (0.95～2)；更优选为1：(1～1.5)。

31、作为本发明的一种优选实施方案，所述西格列汀中间体的反应路线为：

32、

33、r为氯或溴。

34、作为本发明的一种优选实施方案，所述西格列汀中间体的反应路线为：

35、

36、基于本发明的技术方案，有益效果在于：

37、本发明提供的一种西格列汀中间体的制备方法，通过优化反应工艺及路线，实现了一种成本低，产率和纯度高的制备方法，且工艺条件温和又操作简单，同时工艺三废少，绿色安全环保，工业化生产放大实用性强。

技术特征：

1.一种西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为

2.根据权利要求1所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，以氟化反应原料总量为基准，所述催化剂的用量为1～10wt％。

3.根据权利要求1或2所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的温度为-10～20℃，优选为-5～0℃；

4.根据权利要求1～3任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在利用制备所述西格列汀中间体时，包括：将还原生成而后进行重氮化反应生成化合物ⅰ，之后利用所述化合物ⅰ制备得到所述西格列汀中间体；

5.根据权利要求4所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为时，其由所述化合物ⅰ与选自有机酸、酸酐中的一种反应制得；

6.根据权利要求4或5所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在所述重氮化反应中，酸为盐酸或者氢溴酸；

7.根据权利要求4～6任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的反应温度为-10～0℃。

8.根据权利要求4～7任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为时，其由化合物ⅰ水解反应制得，所述化合物ⅰ中的r为溴。

9.根据权利要求8所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在所述水解反应过程中，所述化合物ⅰ与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、氢氧化钠、水中的一种在水解催化剂存在的条件下进行反应；所述水解催化剂为氧化铁、三氯化铁或氯化锌；水解温度为50～120℃，优选为70～80℃。

10.根据权利要求1～9任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，由进行硝化反应制得；所述硝化反应的硝化试剂为65wt％硝酸。

技术总结
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种西格列汀中间体的制备方法。本发明提供的一种西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体为或所述制备方法包括：将与氟化试剂在催化剂存在的条件下进行氟化反应，生成所述催化剂为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}；而后利用制备所述西格列汀中间体。本发明通过优化反应工艺及路线，实现了一种成本低，产率和纯度高的西格列汀中间体的制备方法，且工艺条件温和又操作简单，同时工艺三废少，绿色安全环保，工业化生产放大实用性强。

技术研发人员：焦体,王志会
受保护的技术使用者：帕潘纳（北京）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31