一种连续流制备恩扎卢胺的方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种连续流制备恩扎卢胺的方法。


背景技术：

2.世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)发布数据：全球癌症新发前列腺癌141万，死亡人数38万。中国新发前列腺癌12万，死亡人数5万。从发病年龄来看，我国城市地区自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰。由于人均寿命的延长，人口老龄化的驱动，可以预见前列腺癌的绝对发病数将出现显著增长。
[0003][0004]
恩扎卢胺，又称恩杂鲁胺，化学名为4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，是一种新型口服雄激素受体抑制剂，由medivation公司和安斯泰来公司合作开发。目前已在美国、欧洲、加拿大、中国上市，商品名xtandi。临床上用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者，以及用于已经进行了药物或手术治疗的患者以减少睾酮。
[0005]
ims数据显示，2019年全球制剂恩扎卢胺总销售额为36.2亿美元，其中胶囊23.2亿美元，片剂13.3亿美元；2020年全球总销售额为44.8亿美元，其中胶囊为22.3亿美元，片剂为22.5亿美元；2021年全球总销售额为53.3亿美元，片剂呈显著增长趋势，其中40mg规格片剂在2021年的销售额为28亿美元左右，并开始挤占胶囊市场。因此，随着恩扎卢胺在市场上的不断增长，开发出一种成本低廉、易于工业化生产的方法制备恩扎卢胺具有重要意义。
[0006]
公开号为cn103108549a的中国专利申请在其实施例5公开了一种恩扎卢胺的合成方法，具体如下：
[0007][0008]
往圆底烧瓶中装料甲基酯d-1(150g，0.56mol)、异硫氰酸酯f(255.6g，1.12mol)、dmso(150ml，1当量)以及ipac(300ml，2当量)。然后将混合物加热至83-84℃，搅拌17.5小
时，并再用hplc进行取样，显示96.2a％转变为希望的产物。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5ml，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用ipac(900ml，6体积)稀释溶液并用去离子水(450ml，3体积)进行洗涤，并使用ipa(225ml，1.5体积)进行破乳。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675ml)。之后用ipa(2000ml，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)。加热时溶液略微混浊，但在70-71℃下开始澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200ml)。1hnmr分析显示溶液中剩余7.3mol％的ipac。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用ipa(2
×
225ml)进行洗涤，真空条件下5分钟，然后在50-55℃下真空干燥117小时。反应获得白色粉末状的产物i-1(即恩扎卢胺)。
[0009]
但是，一方面，上述方法为传统的釜式反应，存在成本高、安全风险大、三废多、操作复杂、环保压力大、产能受限、工业化生产困难等问题；另一方面，上述方法制备得到的恩扎卢胺收率较低，还有待进一步提高。


技术实现要素：

[0010]
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种高收率、高纯度、高选择性、低成本的制备恩扎卢胺的方法。
[0011]
本发明提供了一种连续流制备恩扎卢胺的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012]
1)将原料ii溶于溶剂配制成溶液ii，将原料iii溶于溶剂配制成溶液iii；原料ii中，r选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、苄基、被r1取代的c
1-6
烷基，r1选自c
1-6
烷氧基；
[0013]
2)用输送泵p1将溶液ii泵入预热模块a中，用输送泵p2将溶液iii泵入预热模块b中；预热模块a的温度为80～105℃，预热模块b的温度为80～105℃；
[0014]
3)将预热后的溶液ii、溶液iii送入连续流反应器中进行反应，得到反应液；连续流反应器的温度为105～175℃；
[0015]
4)将反应液送入冷却模块降温，然后送入结晶釜结晶，过滤，收集固体，得到式i所示恩扎卢胺。
[0016]
进一步地，r选自甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基。
[0017]
进一步地，步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、环丁砜、二乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；
[0018]
和/或，原料ii、原料iii的摩尔比为1.0：(1.1～1.5)；
[0019]
和/或，溶液ii的浓度为1.00～1.50mol/l，溶液iii的浓度为3.00～5.00mol/l。
[0020]
进一步地，步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜；
[0021]
和/或，原料ii、原料iii的摩尔比为1.0：1.2；
[0022]
和/或，溶液ii的浓度为1.06～1.24mol/l，溶液iii的浓度为3.84～4.47mol/l。
[0023]
进一步地，步骤2)中，预热模块a的温度为95～105℃，预热模块b的温度为95～105℃；
[0024]
和/或，计量泵p1的流速为1ml/min～2000ml/min，计量泵p2的流速为1ml/min～1000ml/min，计量泵p1与计量泵p2的流速之比为3：(1.0～1.5)。
[0025]
进一步地，步骤2)中，预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为100℃；
[0026]
和/或，计量泵p1与计量泵p2的流速之比为3：1。
[0027]
进一步地，步骤3)中，连续流反应器的温度为120～165℃；
[0028]
和/或，溶液ii、溶液iii在连续流反应器中的保留时间为5～15分钟。
[0029]
进一步地，步骤3)中，连续流反应器的温度为125～160℃；
[0030]
和/或，溶液ii、溶液iii在连续流反应器中的保留时间为5～10分钟。
[0031]
进一步地，步骤4)中，冷却模块的温度为40～60℃；
[0032]
和/或，结晶釜中装有结晶溶剂，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙基醚、水中的一种或两种以上的混合物，结晶的温度为10-30℃。
[0033]
进一步地，步骤4)中，冷却模块的温度为50℃；
[0034]
和/或，所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚和水的混合物，结晶的温度为15-25℃。
[0035]
进一步地，所述甲基叔丁基醚和水的混合物中，甲基叔丁基醚和水的体积比为5：3。
[0036]
本发明发现，在现有技术的合成方法中，影响产物恩扎卢胺收率和质量的因素主要包括：
[0037]
1)原料ii与原料iii反应过程中生成的醇，与原料iii发生反应而生成杂质iv：
[0038][0039]
2)杂质iv又于反应过程中进一步降解生成杂质v：
[0040][0041]
而且，杂质iv和杂质v可以进一步生成杂质vi：
[0042][0043]
r＝甲基、乙基、异丙基、丙烯基、甲氧基乙基等
[0044]
3)杂质v存在于反应液中，继续消耗原料iii生成杂质vi：
[0045][0046]
4)更重要的是，杂质v存在于反应液中时，与产物i反应生成杂质vii，该杂质结晶不易除去，严重影响产品质量：
[0047][0048]
5)同样的，产物i与原料iii同时存在于反应体系中，长时间加热条件下，会生产杂质viii，该杂质结晶不易除去，严重影响产品质量：
[0049][0050]
6)由于原料iii被大量消耗，所以需要至少2当量的原料iii才能够使原料ii反应后剩余量小于3％。这无疑增加了成本，增加了产品的纯化难度，增加了产品的质量风险。
[0051]
本发明通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地连续流合成恩扎卢胺。与现有技术相比，本发明连续流合成恩扎卢胺的方法具有以下有益效果：
[0052]
1)显著降低了原料iii的用量；
[0053]
2)显著降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类；本发明采用流动化学的反应形式，在时间和空间上实现了精准的化学反应，避免了反应过程中生成的醇与原料iii的反应，同时避免了生成的产物长时间处于高温条件下，从根本上阻止了一系列的副反应发生；
[0054]
3)显著提高了反应收率；
[0055]
4)显著降低了生产成本；
[0056]
5)在本发明的连续流反应器中，从进料、混合反应、反应后降温冷却全程为连续流，避免了传统釜式反应中会遇到的其他问题，如：人工加料时产生的粉尘或溶剂挥发、局部温度控制不准确、加料时间长、物料转移过程中的跑、冒、滴、漏、人工操作与物料接触而导致的职业危险病等，实现了自动化操控，降低了人工操作危险及成本，从而实现了安全、环保、健康、高效地绿色化学生产。
[0057]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0058]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0059]
图1为本发明连续流反应合成恩扎卢胺的装置示意图。
[0060]
图2为实施例1中连续流反应合成得到的恩扎卢胺的1h-nmr图谱。
[0061]
图3为实施例1中连续流反应合成得到的恩扎卢胺的ms图谱。
具体实施方式
[0062]
以下实施例和实验例中所用的试剂和原料，未特别说明的均为市售品。以下实施例中所用的连续流反应装置的结构为现有技术，示意图如图1所示，包括依次连接的计量泵p1～p2、预热模块a～b、连续流反应器、冷却模块c和结晶釜。
[0063]
实施例1-14连续流制备恩扎卢胺的路线如下所示：
[0064][0065]
r＝甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基等。
[0066]
实施例1：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0067]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0068]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0069]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0070]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0071]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0072]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0073]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，再经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺165.8g，收率95.8％，hplc测得纯度99.5％。
[0074]
对本实施例得到的产品进行1h-nmr和ms分析，结果如图2、3所示。1h-nmr(dmso-d6，400mhz):δ1.55(s,6h),δ2.80(d,3h,),δ7.32～7.35(dd,1h),δ7.42～7.45(dd,1h)，δ7.77～7.81(t,1h),δ8.07～8.10(dd,1h)，δ8.29～8.30(d,1h),δ8.40～8.42(d,1h),8.43～8.45(dd,1h)。ms：465(m+h
+
)。
[0075]
实施例2：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0076]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0077]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0078]
3)设定预热模块a、b的温度为85℃，并达到稳定；
[0079]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0080]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0081]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0082]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到85℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺139.0g，收率80.3％，hplc测得纯度97.5％。
[0083]
本实施例研究发现，当反应液预热温度为85℃，主要杂质为未反应完的原料ii。
[0084]
实施例3：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0085]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0086]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0087]
3)设定预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为25℃，并达到稳定；
[0088]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0089]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0090]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0091]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到100℃，原料iii经过预热模块b后达到25℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺130.8g，收率75.6％，hplc测得纯度96.7％。
[0092]
本实施例研究发现，当仅原料ii液预热温度为100℃时，主要杂质为未反应完的原料ii。
[0093]
实施例4：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0094]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0095]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g
(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0096]
3)设定预热模块a的温度为25℃，预热模块b的温度为100℃，并达到稳定；
[0097]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0098]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0099]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0100]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到25℃，原料iii经过预热模块b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺121.9g，收率70.0％，hplc测得纯度95.1％。
[0101]
本实施例研究发现，当仅原料iii液预热温度为100℃时，主要杂质为未反应完的原料ii。
[0102]
实施例5：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0103]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0104]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0105]
3)设定预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为100℃，并达到稳定；
[0106]
4)设定连续流反应器的循环温度为110℃，并达到稳定；
[0107]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0108]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0109]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到100℃，原料iii经过预热模块b后达到100℃，然后在110℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺140.4g，收率81.1％，hplc测得纯度97.8％。
[0110]
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为110℃时，主要杂质为未反应完的原料ii。
[0111]
实施例6：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0112]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0113]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0114]
3)设定预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为100℃，并达到稳定；
[0115]
4)设定连续流反应器的循环温度为160℃，并达到稳定；
[0116]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0117]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0118]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到100℃，原料iii经过预热模块b后达到100℃，然后在160℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺167.1g，收率96.1％，hplc测得纯度99.5％。
[0119]
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为160℃时，原料ii、原料iii在反应器中充分反应。
[0120]
实施例7：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0121]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0122]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0123]
3)设定预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为100℃，并达到稳定；
[0124]
4)设定连续流反应器的循环温度为170℃，并达到稳定；
[0125]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0126]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0127]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到100℃，原料iii经过预热模块b后达到100℃，然后在170℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺163.6g，收率94.5％，hplc测得纯度99.0％。
[0128]
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为170℃时，产品纯度降低。
[0129]
实施例8：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0130]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0131]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)93.6g(0.410mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.10mol/l，连接计量泵p2；
[0132]
3)设定预热模块a的温度为100℃，预热模块b的温度为100℃，并达到稳定；
[0133]
4)设定连续流反应器的循环温度为160℃，并达到稳定；
[0134]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0135]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0136]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii经过预热模块a后达到100℃，原料iii经过预热模块b后达到100℃，然后在160℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却
模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺154.4g，收率89.2％，hplc测得纯度99.0％。
[0137]
本实施例研究发现，当原料ii与原料iii摩尔比为1：1.0时，收率降低，产品纯度降低。
[0138]
实施例9：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0139]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0140]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0141]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0142]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0143]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0144]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0145]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺165.8g，收率95.8％，hplc测得纯度99.6％。
[0146]
实施例10：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0147]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸乙酯(原料ii，r＝乙基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0148]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)97.0g(0.425mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.42mol/l，连接计量泵p2；
[0149]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0150]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0151]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0152]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0153]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺157.3g，收率95.6％，hplc测得纯度99.5％。
[0154]
实施例11：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0155]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸异丙酯(原料ii，r＝异丙基)100.0g(0.337mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.12mol/l，连接计量泵p1；
[0156]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)92.4g(0.405mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.05mol/l，连接计量泵p2；
[0157]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0158]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0159]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0160]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0161]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺149.5g，收率95.4％，hplc测得纯度99.5％。
[0162]
实施例12：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0163]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸丙烯酯(原料ii，r＝丙烯基)100.0g(0.340mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.13mol/l，连接计量泵p1；
[0164]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)93.0g(0.408mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为4.08mol/l，连接计量泵p2；
[0165]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0166]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0167]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0168]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0169]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺151.1g，收率95.4％，hplc测得纯度99.4％。
[0170]
实施例13：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0171]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸(2-甲氧基乙基)酯(原料ii，r＝甲氧基乙基)100.0g(0.320mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300ml，原料ii浓度为1.06mol/l，连接计量泵p1；
[0172]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)87.7g(0.384mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100ml，原料iii浓度为3.84mol/l，连接计量泵p2；
[0173]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0174]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0175]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0176]
6)设定计量泵p1流速为30ml/min，设定计量泵p2流速为10ml/min；
[0177]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应
液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺142.1g，收率95.6％，hplc测得纯度99.4％。
[0178]
实施例14：连续流制备恩扎卢胺的方法
[0179]
1)原料ii溶液的配制：取n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii，r＝甲基)1.00kg(3.73mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至3.0l，原料ii浓度为1.24mol/l，连接计量泵p1；
[0180]
2)原料iii溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)1.02kg(4.47mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至1.0l，原料iii浓度为4.47mol/l，连接计量泵p2；
[0181]
3)设定预热模块a、b的温度为100℃，并达到稳定；
[0182]
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
[0183]
5)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0184]
6)设定计量泵p1流速为300ml/min，设定计量泵p2流速为100ml/min；
[0185]
7)同时开启计量泵p1、计量泵p2，原料ii、iii分别经过预热模块a、b后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500ml，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺1.66kg，收率95.7％，hplc测得纯度99.6％。
[0186]
表1.实施例1-14的反应条件、产品收率和纯度
[0187]
[0188][0189]
从上表中的数据可以看出：
[0190]
1)连续流制备恩扎卢胺的方法主要受热力学影响，预热温度及反应温度是关键要素：a)原料ii、iii的溶液未经预热或预热温度低于90℃时，均会降低反应转化率；b)反应温度低于120℃时，反应转化率同样会降低；c)反应温度高于170℃时，转化率未受影响，但生成的杂质会影响产品质量。
[0191]
2)原料ii与原料iii的摩尔比小于1：1.2时，转化率会降低，说明在微反应条件下，原料ii与原料iii仍不能理想地按照摩尔比1:1进行。
[0192]
3)不同的r取代基，对反应基本无影响。
[0193]
4)在优选的工艺条件下，按比例提高流速不影响转化率及产品质量。
[0194]
以下为制备恩扎卢胺的对比例。
[0195]
对比例1：公开号为cn103108549a(原研专利)的制备方法
[0196]
参照公开号为cn103108549a的中国专利申请记载的方法，制备恩扎卢胺，具体操作如下：往圆底烧瓶中装料n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii)(150g，0.56mol)、4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)(255.6g，1.12mol)、dmso(150ml，1当量)以及ipac(300ml，2当量)。然后将混合物加热至83-84℃，搅拌17.5小时，取样hplc检测。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5ml，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用ipac(900ml，6体积)稀释溶液并用去离子水(450ml，3体积)进行洗涤，并使用ipa(225ml，1.5体积)进行破乳。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩
有机相至4.5体积(675ml)。之后用ipa(2000ml，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)。加热时溶液略微混浊，但在70-71℃下开始澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200ml)。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用ipa(2
×
225ml)进行洗涤，抽干，然后在50-55℃下真空干燥至恒重。获得白色粉末状的产物恩扎卢胺(200.5g，77.2％)，hplc：99.2％。这一收率与授权专利cn103910679b说明书第3页第1段第4行的记载相符。
[0197]
对比例2:按照原研专利的参数进行的连续流工艺
[0198]
1)原料溶液的配制：将n-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料ii)150.0g(0.56mol)，4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料iii)(255.6g，1.12mol)、dmso(150ml)，ipac(300ml)搅拌得原料浆液，连接计量泵p1；
[0199]
2)设定连续流反应器的循环温度为84℃，并达到稳定；
[0200]
3)设定冷却模块c的温度为50℃，并达到稳定；
[0201]
4)设定计量泵p1流速为10ml/min；
[0202]
5)开启计量泵p1，将原料溶液泵入连续流反应器中，保留时间为10分钟，然后经过冷却模块c冷却至50℃后，将反应液于收集于接收釜中。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5ml，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用ipac(900ml，6体积)稀释溶液并用去离子水(450ml，3体积)进行洗涤。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675ml)。之后用ipa(2000ml，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)使澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200ml)。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用ipa(2
×
225ml)进行洗涤，然后在50-55℃下真空干燥至恒重。得白色粉末状的产物i(49.3g，28.5％)，hplc：85.5％。
[0203]
比较实施例14与对比例1可以看出，采用本发明的连续流反应技术制备恩扎卢胺，原料iii的用量仅为1.2当量，而对比例1中原料iii的用量为2.0当量。本发明的方法不仅降低了原料iii的用量，而且明显提高了收率和产物纯度。
[0204]
比较实施例14与对比例2可以看出，虽然对比例2也是连续流反应，但是采用原研工艺的参数进行连续流反应，通过简单地反应形式转化，并不能取得良好的收率及产品质量。
[0205]
综上，本发明通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地合成恩扎卢胺。本发明连续流制备方法显著降低了原料iii的用量，降低了生产成本，降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类，显著提高了反应收率和产物纯度，简化了后处理操作，同时具有安全、环保和低成本的优势，应用前景广阔。