一种无负载可循环Heck反应的绿色合成方法

一种无负载可循环heck反应的绿色合成方法
技术领域
1.本技术属于有机合成方法技术领域，具体涉及一种无负载可循环heck反应的绿色合成方法。


背景技术：

2.钯催化的heck交叉偶联反应是构建c-c键最有效的方法之一，但是钯催化剂属于贵重金属价格昂贵，这在一定程度上限制了它的实际应用。为了降低heck反应的反应成本，人们在钯催化剂循环使用方面做了大量的研究工作，目前，大部分研究工作是将金属钯固定在惰性载体材料上，进而实现催化剂在heck反应中的重复利用。例如debabrata maiti等人报道了将钯固载在cao、 mgo、 sio2、 fe2o3和 al2o3的复合材料上，钯催化剂可重复使用5次（chemistryselect 2022, 7, e202200925），fezzeh aryanasab等人报道了将钯固载在fe3o4为主体的复合材料上，钯催化剂可重复使用6次（appl organomet chem. 2021;35:e6198.）和renan s. galaverna等人报道了将钯固载在高分子材料材料上，钯催化剂可重复使用7次（eur. j. org. chem. 2022, e202200376）等。这些固载钯在催化heck反应中实现了催化剂的循环使用，而且表现出了很好的催化性能，但也存在一些瑕疵，例如把钯固载到惰性材料上是一个多步骤、复杂的制备过程，时间长，合成成本高，而且在繁琐制备过程中，很可能引入新的杂质，这些问题会影响这类催化材料的实际应用价值。
3.发明人课题组长期致力于无负载条件下钯催化偶联反应的研究，发现离子液体/水作为反应介质,氯化钯为催化剂,无配体条件下,suzuki和heck偶联反应能够顺利地发生,实验表明:碘代芳烃以及溴代芳烃在进行偶联反应时,离子液体/水反应体系重复使用3-5次以后仍然具有很好的催化活性（有机化学. 2017,37(11)）。然而，目前现有技术发展水平仍然对离子液体的毒性数据和致毒机理知之甚少，英国皇家化学会曾指出，离子液体应用最大的障碍是其根本物理性质和毒理学信息方面的缺乏。离子液体在其制备、再生和处置过程中大多涉及到挥发性有机物和传统有机溶剂，加之其本身的环境毒性和难于生物降解，因而限制离子液体的广泛应用。
4.聚乙二醇（peg）高温下稳定而不易挥发，并且可生物降解和无毒副作用，它是一类对环境友好的反应介质，我们报道了peg-400/h2o中无配体条件下卤代芳烃与芳基硼酸交叉偶联反应的研究（井冈山大学学报(自然科学版)（2020,41(01)），在该研究中，发明人对催化剂进行了重复利用试验，结果表明在萃取分离后的反应体系中补加碱并重新投入反应原料，该反应几乎不发生，不具有催化剂重复利用的特性。在本发明中，发明人试验研究发现，在水/聚乙二醇200（peg200）中, pd(oac)
2 催化heck 反应可以得到优异的偶联产率，而且醋酸钯组成的反应体系无需活化可以直接重复使用3～5 次，并保持良好的偶联产率，进而提供了一种高效、无负载、可重复利用的pd(oac)
2 催化heck 反应方法。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术使用固相负载钯催化剂制备工艺复杂、成本高，
以及使用离子液体价格较高、毒性大、难于生物降解的缺陷，提出了一种无负载可循环heck反应的绿色合成方法。
6.根据本发明提供的一种无负载可循环heck反应的绿色合成方法，包括如下步骤：向反应器中加入式i所示的卤代芳烃类化合物、式ii所示的烯烃类化合物、pd(oac)
2 、碱、peg200和水，随后将反应器置于50~100℃搅拌反应，反应完全后经后处理得到式iii所示的目标产物；反应式如下：上述反应式中，ar表示取代或未取代的c
6-20
芳基、取代或未取代的c
2-20
杂芳基；x选自溴或碘；r1选自氢、c
1-20
烷基、c
6-20
芳基；r2选自c
1-20
烷基、c
1-20
烷氧羰基、-cooh、取代或未取代的c
6-20
芳基。
7.在本发明的任意部分中，所述取代或未取代的中的取代基选自卤素、-oh、-sh、-cn、-no2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
酰基、c
1-6
烷硫基、c
6-20
芳基、c
1-6
烷氧羰基。
8.在本发明的任意部分中，所述杂芳基中杂原子为o、n或s原子，杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、喹啉基等。
9.在本发明的任意部分中，所述芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、芴基等。
10.在本发明的任意部分中，所述烷基或烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
11.根据本发明的前述的方法，优选地，ar表示取代或未取代的苯基或萘基；x选自碘；r1选自氢；r2选自c
1-6
烷氧羰基、取代或未取代的苯基；其中所述取代或未取代的中的取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、-cn、-no2、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲硫基、苯基。
12.进一步优选地，ar表示苯基、萘基、联苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、氟代苯基、氯代苯基、乙酰基取代的苯基、氰基取代的苯基、叔丁氧羰基取代的苯基；x选自碘；r1选自氢；r2选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、氯代苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟代苯基、乙酰基取代的苯基、氰基取代的苯基、叔丁氧羰基取代的苯基。
13.根据本发明前述的合成方法，其中，peg200和水的体积比为1：1。
14.根据本发明前述的合成方法，其中，所述碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的一种或几种的混合物，
优选为碳酸钾或碳酸铯，最优选为碳酸钾。
15.根据本发明前述的合成方法，式i所示的卤代芳烃类化合物、式ii所示的烯烃类化合物、pd(oac)
2 和碱的投料摩尔比为1：(0.5~1):(0.01~0.1):(1~3)；优选为1：0.75：0.05：1.5。
16.根据本发明前述的合成方法，其中，反应温度优选为60-80℃，最优选为60℃；反应完全需要的时间为4~24小时，优选为6~14小时，最优选为6小时。
17.根据本发明前述的合成方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应液用石油醚/乙酸乙酯萃取，将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水mgso4干燥, 过滤后, 减压蒸去溶剂得粗产物, 经柱色谱分离得到目标产物。
18.根据本发明前述的合成方法，进一步包括如下步骤：将萃取后的反应体系加热除去残留的石油醚/乙酸乙酯，冷却至室温，继续加入式i所示的卤代芳烃类化合物、式ii所示的烯烃类化合物和碱，按前述反应条件继续进行下一次heck偶联反应，实现催化剂pd(oac)2的重复利用。
19.较之现有技术，本发明具有如下优势：1） 本发明首次披露了一种无负载可循环heck反应的绿色合成方法，在peg200/水反应介质中可以实现高效的heck偶联反应。其中peg200是一种人体注射剂，无毒无害，实现了反应介质的绿色化，环境影响小。
20.2） 本发明的无负载可循环heck反应的绿色合成方法具有宽泛的底物适应范围，产率最高可以达到98%，反应条件温和简单，易于工业推广应用。
21.3） 本发明的无负载可循环heck反应的绿色合成方法实现了催化剂pd(oac)2的重复利用，有效降低了成本，避免了现有技术固相负载钯催化剂制备工艺复杂、成本高和使用离子液体价格较高、毒性大、难于生物降解的缺陷，可以重复利用五次以上。溶剂体系的重复利用也显著地提高了反应的原子经济性，符合绿色化学发展要求。
附图说明
22.图1 为实施例6产物的核磁氢谱图。
23.图2 为实施例6产物的核磁碳谱图。
24.图3 为实施例15产物的核磁氢谱图。
25.图4 为实施例15产物的核磁碳谱图。
26.图5 为实施例16产物的核磁氢谱图。
27.图6 为实施例16产物的核磁碳谱图。
28.图7 为实施例17产物的核磁氢谱图。
29.图8 为实施例17产物的核磁碳谱图。
30.图9 为实施例18产物的核磁氢谱图。
31.图10 为实施例18产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
32.以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域常规方法，所涉及使用的各试剂和原料均由常规商业途径购买获得
和/或经由本领域已知方法制备获得。
33.实施例1-14 反应条件优化试验以碘苯和丙烯酸叔丁酯为模板底物，探讨了不同反应条件对目标产物产率的影响。反应式如下：。
34.表1：反应条件：丙烯酸叔丁酯0.3mmol，碘苯0.4mmol，醋酸钯0.015mmol（5mol%），peg+水=1.2ml，空气，反应时间6小时。
35.以实施例6为例，典型试验操作如下：在反应管中加入碘苯(0.4 mmol,81.6mg)、丙烯酸叔丁酯(0.3 mmol，38.4mg)、k2co
3 (0.45 mmol,62.2mg)、pd（oac）
2 (0.015 mmol,3.4mg)、peg200(0.6毫升)和水(0.6毫升), 在60 ℃油浴下反应, tlc 跟踪反应，6小时后反应完完全, 用石油醚/乙酸乙酯萃取(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1, 10 ml
×
5), 将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水mgso4干燥, 过滤后, 减压蒸去溶剂得粗产物, 经柱色谱分离（乙酸乙酯/石油醚洗脱）得到58.8mg目标产物。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.59 (d, j = 16.0 hz, 1h), 7.51
–ꢀ
7.49 (m, 2h),, 7.37
–ꢀ
7.35 (m, 3h), 6.37 (d, j = 16.0 hz, 1h), 1.54 (s,9h). 13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 166.26, 143.48, 134.62, 129.89, 128.76, 127.89, 120.15, 80.42, 28.15。
36.催化剂循环利用试验将实施例6中被石油醚/乙酸乙酯萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙酯, 冷却至室温, 往反应管中继续加入碘苯(0.4 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.3 mmol)和k2co
3 (0.45 mmol)，于60 ℃进行下一次heck偶联反应，如此重复四次，结果如表2所示：表2：实施例15在反应管中加入对甲基碘苯(0.4 mmol,87.2mg)、丙烯酸叔丁酯(0.3 mmol, 38.4mg)、k2co
3 (0.45 mmol,62.2mg)、pd（oac）
2 (0.015 mmol,3.4mg)、peg200(0.6毫升)和水(0.6毫升), 在60 ℃油浴下反应, tlc 跟踪反应，9小时后反应完全, 用石油醚/乙酸乙酯萃取(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1, 10 ml
×
5), 将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水mgso4干燥, 过滤后, 减压蒸去溶剂得粗产物, 经柱色谱分离（乙酸乙酯/石油醚洗脱）得到目标产物，产率95%。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.56 (d, j = 16.0 hz, 1h), 7.40 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.17 (d, j = 8.0 hz, 2h), 6.32 (d, j = 16.0 hz, 1h), 2.36 (s, 3h), 1.53 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 166.51, 143.51, 140.25, 131.86, 129.50, 127.90, 119.03, 80.31, 28.17。
37.催化剂循环利用试验将实施例15中被石油醚/乙酸乙酯萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙酯, 冷却至室温, 往反应管中继续加入对甲基碘苯(0.4 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.3 mmol)和k2co
3 (0.45 mmol)，于60 ℃进行下一次heck偶联反应，如此重复四次，结果如表3所示：表3：实施例16
(m, 3h), 6.45 (d, j = 15.7 hz, 1h), 1.57 (s, 9h). 13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 166.22, 140.55, 133.62, 132.00, 131.38, 130.16, 128.64, 126.70, 126.11, 125.42, 124.86, 123.44, 122.81, 80.61, 28.22。
39.催化剂循环利用试验将实施例17中被石油醚/乙酸乙酯萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙酯, 冷却至室温, 往反应管中继续加入1-碘萘 (0.4 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.3 mmol)和k2co
3 (0.45 mmol)，于60 ℃进行下一次heck偶联反应，如此重复四次，结果如表5所示：表5：实施例18在反应管中加入碘苯(0.4 mmol,81.6mg)、对氯苯乙烯(0.3 mmol，41.6mg)、k2co
3 (0.45 mmol,62.2mg)、pd（oac）
2 (0.015 mmol,3.4mg)、peg200(0.6毫升)和水(0.6毫升), 在60 ℃油浴下反应, tlc 跟踪反应，10小时后反应完完全, 用石油醚/乙酸乙酯萃取(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1, 10 ml
×
5), 将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水mgso4干燥, 过滤后, 减压蒸去溶剂得粗产物, 经柱色谱分离（乙酸乙酯/石油醚洗脱）得到目标产物，产率86%。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.48 (d, j = 7.4 hz, 2h), 7.41 (d, j = 8.5 hz, 2h), 7.37
ꢀ–ꢀ
7.22 (m, 5h), 7.07 (d, j = 16.4 hz, 1h), 7.02 (d, j = 16.4 hz, 1h). 13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 136.93, 135.79, 133.12, 129.26, 128.80, 128.70, 127.83, 127.62, 127.31, 126.52。
40.催化剂循环利用试验将实施例18中被石油醚/乙酸乙酯萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙酯, 冷却至室温, 往反应管中继续加入碘苯(0.4 mmol)、对氯苯乙烯(0.3 mmol)和k2co
3 (0.45 mmol)，于60 ℃进行下一次heck偶联反应，如此重复两次，结果如表6所示：表6：循环次数反应时间产率11279%21475%以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。