一种二氧化碳参与下合成呋喃喹啉类衍生物的方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二氧化氧参与下合成呋喃喹啉类衍生物的方法。


背景技术：

2.呋喃喹啉类衍生物是一类非常重要的含氮和氧的并杂环化合物，广泛存在于天然产物、药物以及有机材料的结构单元中。关于此类化合物的合成方法目前只有少量报道，例如中科院上海有机所施敏课题组(chem.commun.,2016,52:2701-2704.)首先提出了以三光气为原料，一步法以较高的收率得到相关目标化合物，该反应高效新颖且具有较高的实用性。然而此类反应由于采用了三光气为原料，反应本身的原子利用率较低，且三光气在加热过程中，可能释放出有剧毒的光气，有较大的安全隐患，为合成带来了不便。因此，选择合适的三光气替代品，成为此类反应进一步发展的关键。
3.专利文献cn 110642866 b提供了一类二氢呋喃喹啉衍生物的合成方法，其是以n-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺衍生物和呋喃衍生物为原料，在碱性物质和有机溶剂中，于氧气存在下进行反应制备而得，该合成方法虽然具备简单易控，周期短的优点，但是其反应原料难以获得，成本较高。
4.专利文献cn 106397449 a提供了一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其是将制备的n-甲基-n-异丁酰基苯甲酰胺加入到反应溶剂中，然后再加入氧化剂tbhp，混合液在一定温度下反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次。粗产品减压旋干溶剂，经柱层析得到中间产物含有1,3-异喹啉二酮骨架的醇。然后将得到的中间产物溶于四氢呋喃中，再分批加入氢化铝锂，室温条件下反应 12小时，反应结束用稀盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，粗产品减压旋干溶剂，经柱层析得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。该制备方法反应时间较长，后处理较为复杂。
5.二氧化碳是一种与人们生活和生存息息相关的气体，其是一种温室气体，近年来随着温室气体的大量排放，co2的捕获和利用受到了人们的广泛的关注。从有机合成角度来看，co2是一种重要而理想的单碳(c1)源，由于其无毒性、丰富、可利用性和可回收性，在有机合成中显示出巨大的潜力。从经济的角度来讲，将二氧化碳高效转化成一些有着高附加值化学品的有机合成方法学研究目前已经成为最为重要的研究方向之一。
6.结合co2具备的经济环保等特点，若能研究出以简单易得的co2为原料，经由简便的操作步骤来合成呋喃喹啉类衍生物，将不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
7.因此，如何开发以co2作为反应原料来合成呋喃喹啉类衍生物的方法，成为亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

8.本发明在于针对现有合成方法的不足和缺点，提供一种合成呋喃喹啉类衍生物的
新方法。因此，本发明的技术目的在于解决现有的合成呋喃喹啉类衍生物的方法存在反应原料不经济、原料难以获得，反应的原子利用率较低，反应体系存在较大安全隐患，以及制备工艺较为复杂，后处理成本高的问题。
9.为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
10.一种二氧化碳参与下合成呋喃喹啉类衍生物的方法，所述方法是以二氧化碳和邻芳胺烯基环烷为原料，在碱、路易斯酸和溶剂存在下，于30-160℃反应4-48h，制备得到目标化合物呋喃喹啉类衍生物；
11.所述邻芳胺烯基环烷的结构式如下式《ⅰ》所示；
[0012][0013]
所述呋喃喹啉类衍生物的结构式如下式《ⅱ》所示：
[0014][0015]
其中，所述r为所述r1和r2均选自氢、烃基或含氟烃基、烷氧基、烷硫基、卤素、酯基、酰胺基、酰基、羰基、腈基、羧基、羟基、硫羟基、硝基、胺基、膦基或膦氧基、硅基或含硼基团中的至少一种；所述r1和r2的数量均为1个、2个或3个，r1和 r2位于苯环的1号位、2号位、3号位、4号位或5号位；
[0016]
或者，所述r为氢、烃基、含氟烃基、烷氧基、烷硫基、卤素、酯基、酰胺基、酰基、羰基、腈基、羧基、羟基、硫羟基、硝基、胺基、膦基、膦氧基、硅基或含硼基团中的任一种；
[0017]
所述n为1～10的自然数。
[0018]
本发明提供的上述合成方法是采用绿色安全的co2与邻芳胺烯基环烷原位生成异腈酸酯化合物，进而在热诱导下发生环化反应，一步法以较高的收率得到目标化合物呋喃喹啉。该合成方法以co2为原料，避免了使用有毒有害的三光气为原料的缺点，具有原料方便易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广、区域选择性好等优点，在实际生产和研究中具备良好的应用前景。
[0019]
值得注意的是，本发明的co2避免了使用有毒的co、光气或者三光气，co2参与杂环的合成，具有绿色、安全无毒的特点。原料邻芳胺烯基环烷类化合物具有便宜、合成简单的特点，所以采用以上两种原料使该合成方法具有绿色安全、清洁简便和原子经济性等特点。
[0020]
进一步的是，所述烃基包括甲基、乙基、叔丁基、烯基或炔基；所述烷氧基包括甲氧
基或乙氧基。
[0021]
进一步的是，所述卤素包括氟、氯、溴或碘。
[0022]
进一步的是，所述硅基包括硅氢基、硅氧基或硅卤基。
[0023]
进一步的是，所述含硼基团包括硼酸基或硼酯基。
[0024]
进一步的是，所述碱包括无机碱或有机碱，所述无机碱包括碱金属或碱土金属的醇盐、氟化铯、氟化钾、氟化钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的至少一种；所述有机碱包括胺类化合物、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-5-癸烯中的至少一种。
[0025]
进一步的是，所述碱金属或碱土金属的醇盐包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、醋酸钠、醋酸铯、丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇镁中的至少一种。
[0026]
进一步的是，所述路易斯酸包括铁、铁盐、亚铁盐、锌盐、镁、镁盐、铝盐、镍盐、氯化锡、三氟化硼或三氟化硼乙醚溶液中的至少一种。
[0027]
进一步的是，所述铁盐包括溴化铁、氟化铁、氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、四氟硼酸铁六水合物、三氯化铁六水合物、二茂铁、三乙酰丙酮铁或无水乙酸铁中的至少一种；所述亚铁盐包括溴化亚铁、氟化亚铁、氯化亚铁、碘化亚铁、硫酸亚铁、乙酸亚铁、硝酸亚铁九水合物、七水合硫酸亚铁或四水合氟化铁(ii)中的至少一种；所述锌盐包括氯化锌、溴化锌、碘化锌、四水氟化锌、硫酸锌、硝酸锌、三氟甲烷磺酸锌、氰化锌或醋酸锌中的至少一种；所述镁盐包括氯化镁、溴化镁、碘化镁或氟化镁中的至少一种；所述铝盐包括氯化铝、溴化铝；所述镍盐包括碘化镍、溴化镍、氯化镍或三氯化镍中的至少一种。
[0028]
进一步的是，所述溶剂包括水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、环己烷、十氢化萘、二甲苯、氯苯、三甲苯、1,2-二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲氧基呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,2,2-三氟乙醇、乙腈、n
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甲基吡咯烷酮或二乙二醇二甲醚中的至少一种。
[0029]
进一步的是，本发明方法中所述路易斯酸的用量为反应原料邻芳胺烯基环烷摩尔当量的0.005-2倍；所述碱的用量为反应原料邻芳胺烯基环烷摩尔当量的1-6倍。
[0030]
本发明以二氧化碳和邻芳胺烯基环烷为原料，反应条件为：碱、路易斯酸、溶剂，以及一定的反应时间(4-48h)和反应温度(30-160℃) 条件下一步制得化合物呋喃喹啉类化合物。是一种原料便宜、操作简单、底物适用范围广的可工业化合成呋喃喹啉类衍生物的新方法。
[0031]
本发明提供的呋喃喹啉类衍生物的合成方法，具体反应式为：
[0032][0033]
本发明的有益效果如下：
[0034]
(1)本发明使用绿色经济的co2作为原料，co2简单易得并且绿环保，其无毒性、丰富、可利用性和可回收性，有巨大的潜力，实现co2的变废为宝，符合绿色化学和可持续发展
战略要求；
[0035]
(2)本发明的合成方法实验步骤少、操作简单，安全性高；
[0036]
(3)本发明的反应原料易得，反应成本低，经济性好；同时很好避免了采用三光气法带来的安全问题；
[0037]
(4)本发明的合成方法具有官能团耐受性良好、底物范围广泛，具有较高的产率，原子经济性较高。
[0038]
(5)本发明可获得多种衍生产物，还可以用来合成材料分子和药物分子等高价值化合物。
附图说明
[0039]
图1为本发明的合成反应机理示意图。
具体实施方式
[0040]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0041]
实施例1
[0042]
本实施例主要介绍本发明的合成方法，合成中的原料示例如下：
[0043]
以二氧化碳和邻芳胺烯基环烷为原料，叔丁醇锂为碱，三氯化铁为路易斯酸，n,n-二甲基甲酰胺与邻二甲苯的混合溶液为溶剂，在加热的条件下一步制得化合物呋喃喹啉。
[0044]
上述反应涉及的具体反应式如下：
[0045][0046]
其中：
[0047]
r1、r表示不同的取代基团(具体可参照说明书)；
[0048]
a为反应的原料邻芳胺烯基环烷，在反应中用量为1.0当量；
[0049]
b为反应中的碱(叔丁醇锂)，在反应中用量为4.5当量；
[0050]
c为反应中的酸(三氯化铁)，在反应中用量为0.1当量；
[0051]
d为反应中的反应溶剂(n,n-二甲基甲酰胺与邻二甲苯的混合溶液)，二者的体积比为1：1。
[0052]
具体制备方法如下：
[0053]
首先选择合适的反应器，将反应器用高温加热枪烘干至无水无氧，于手套箱内称取原料a，4.5当量的叔丁醇锂，0.1当量的氯化铁，于手套箱中拿出来后将反应管内的惰性气体置换为二氧化碳，于二氧化碳气氛下加入1:1的n,n-二甲基甲酰胺与邻二甲苯的混合溶液，关紧反应管后，混合均匀，置于110℃条件下搅拌反应24小时。
[0054]
产物的后处理方法为：待反应产物冷却后，用乙酸乙酯萃取三次后，加入无水硫酸钠干燥，然后于真空中除去溶剂后通过柱层析分离提纯，即得。
[0055]
实施例2
[0056]
在实施例1的合成方法基础上，以r为苯环作为模板反应，考查产物的得率。模板反应涉及的反应式如下：
[0057][0058]
具体合成方法如下：
[0059]
将2.0毫升的schlenk封管反应器用高温加热枪烘干至无水无氧，于手套箱内称取原料a(0.0443克，0.2毫摩尔)，叔丁醇锂(0.072 克，0.9毫摩尔)，氯化铁(0.0033克，0.02毫摩尔)，于手套箱中拿出来后将反应管内的惰性气体置换为二氧化碳，于二氧化碳气氛下加入n,n-二甲基甲酰胺与邻二甲苯(1:1，1毫升+1毫升)的混合溶液，关紧反应管后，混合均匀，置于110℃条件下搅拌反应24小时。
[0060]
产物的后处理为：待反应产物冷却后，用乙酸乙酯萃取三次后，加入无水硫酸钠干燥，然后于真空中除去溶剂后通过柱层析分离提纯，tcl展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，rf值为0.37，柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，比例为：15:1(64毫升)；13:1(56 毫升)；10:1(110毫升)；9:1(100毫升)；8:1，直到产物完全出完，所得产物为白色晶体，产率为80％。
[0061]
实施例3
[0062]
在实施例1的合成方法基础上，考查不同的取代基进行反应的情况，涉及到的具体原料如下，不同反应底物按照实施例1的方法进行反应，所得目的产物的产率如下：
[0063][0064]
从上述结果可以看出，本发明提供的反应对各种底物均具有很好的反应效率，所得产物的产率均高于50％以上，能够很好用于工业化生产。
[0065]
本发明提供的合成方法反应机理如下：
[0066]
如图1所示，苯胺类化合物可以与二氧化碳在碱性条件下，生成芳香基异腈酸酯，因此，以二氧化碳为原料，在碱性条件下，邻芳胺烯基环烷与二氧化碳，原位生成异腈酸酯化合物，此类化合物在加热条件快速发生关环和重排反应，一步得到目标产物。