1.本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种盐酸洛美沙星中间体6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的合成方法。
背景技术：
2.盐酸洛美沙星是洛美沙星的盐酸盐形式，洛美沙星是一种杀菌氟喹诺酮类药物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌有活性，洛美沙星抑制细菌dna促旋酶（拓扑异构酶ⅱ）和拓扑异构酶ⅳ，它们是细菌dna转录和复制所必需的，dna促旋酶被认为是革兰氏阴性菌的主要喹诺酮靶点，拓扑异构酶ⅳ则被认为是革兰氏阳性菌的主要靶点。拓扑异构酶的抑制导致细菌染色体的链断裂、超螺旋和重新密封。因此，dna复制和转录受到抑制。洛美沙星可用于治疗呼吸道、泌尿道、产科、妇科、关节、皮肤、口腔、耳、鼻、咽喉和眼部感染等多种感染。与其他喹诺酮类抗菌药物相比，洛美沙星具有给药方便、无需调整茶碱剂量等优点。
3.6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯则是合成盐酸洛美沙星的关键中间体。
4.现有技术公开的6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的合成方法均是采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（下称emme）经缩合、环合两步反应得到，例如文献1～文献5。
5.文献1公开的是：采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与emme，在130～140℃的温度下进行缩合反应，然后在二苯醚溶剂中、在300～320℃的温度下进行环合反应。
6.文献2公开的是：采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与emme，在140～150℃的温度下进行缩合反应，然后在二苯乙烷溶剂中、在220～240℃的温度下进行环合反应。
7.文献3公开的是：采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与emme，在140～150℃的温度下进行缩合反应，然后在石油蜡溶剂中、在250～260℃的温度下进行环合反应。
8.文献4公开的是：采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与emme，在110～120℃的温度下进行缩合反应，然后在二苯醚溶剂中、在250℃的温度下进行环合反应。
9.文献5公开的是：采用等摩尔的2,3,4-三氟苯胺与emme，在110～120℃的温度下进行缩合反应，然后在二苯醚溶剂中、在243℃的温度下进行环合反应。
10.现有技术存在的问题是：（1）缩合反应温度较高（超过100℃），导致能耗较高，不符合节能环保的发展方向。
11.（2）环合反应是在高沸点溶剂中进行高温环合，不仅能耗较高，而且环合温度过高，容易产生黑色碳化物杂质，大大影响产物质量。
12.文献1：日本专利文献jps6165882a，公开日1986年4月4日。
13.文献2：“盐酸洛美沙星合成工艺改进”，王尔华等，《中国医药工业杂志》1991年第22卷第10期，第437-439页。
14.文献3：“盐酸洛美沙星合成工艺研究”，申永存等，《华西药学杂志》1997年第12卷第2期，第100-102页。
15.文献4：“novel glycoconjugate of 8
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fluoro norfloxacin derivatives as gentamicin-resistant staphylococcus aureus inhibitors：synthesis and molecular modellin”，chandra s.azad等，《chemical biology & drug design》2015年第86卷第4期，第440～446页。
16.文献5：中国专利文献cn114195760a，公开日2022年3月18日。
技术实现要素：
17.本发明的目的在于解决上述问题，提供一种能耗较低、节能环保、产物质量较高、适合工业化大生产的盐酸洛美沙星中间体的合成方法。
18.实现本发明目的的技术方案是：一种盐酸洛美沙星中间体的合成方法，采用2,3,4-三氟苯胺与2-氯亚甲基丙二酸二乙酯经偶联、环合反应得到盐酸洛美沙星中间体6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
19.反应式如下：。
20.所述2-氯亚甲基丙二酸二乙酯与所述2,3,4-三氟苯胺的重量比为1∶1.4～1∶2.1。
21.所述偶联反应是在吡啶的存在下进行的；所述2-氯亚甲基丙二酸二乙酯与所述吡啶的重量比为1∶0.6～1∶0.8。
22.所述偶联反应的反应温度为50～60℃，反应时间为8～10h。
23.所述偶联反应结束后，还包括第一后处理；所述第一后处理具体如下：先用甲基叔丁基醚稀释，然后依次用hcl水溶液、naoh水溶液以及饱和食盐水进行洗涤，接着用无水硫酸镁进行干燥，最后减压旋蒸得到偶联产物。
24.所述hcl水溶液的质量浓度为5wt%，所述naoh水溶液的质量浓度为10wt%。
25.所述环合反应是在无水磷酸的存在下进行的；所述2-氯亚甲基丙二酸二乙酯与所述无水磷酸的重量体积比为1∶5～1∶8（g/ml）。
26.其中，无水磷酸是由市售85wt%的磷酸加入五氧化二磷制得。
27.所述环合反应的反应温度为85～95℃，反应时间为1.5～2.5h。
28.所述环合反应结合后还包括第二后处理；所述第二后处理具体如下：冷却至60℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到纯品。
29.本发明具有的积极效果：（1）本发明的合成方法采用2,3,4-三氟苯胺与2-氯亚甲基丙二酸二乙酯进行偶联反应制得偶联中间体，偶联反应温度只有50～60℃，明显低于现有技术100℃以上的反应温
度，能耗明显较低，更加节能环保，适合工业化大生产。
30.（2）本发明的合成方法采用无水磷酸作为环合试剂，从而能够避免高温环合，不仅进一步降低能耗，节能环保，而且能够得到质量较高的产物。
31.（3）本发明的合成方法采用过量的2,3,4-三氟苯胺与2-氯亚甲基丙二酸二乙酯进行偶联反应，2,3,4-三氟苯胺既作为反应原料，也作为反应溶剂，这样不仅可以大大减少吡啶的加入量，而且还能够起到缚酸剂的作用，用以中和反应过程中生成的hcl，从而使反应朝正向进行，提高转化率，保证2-氯亚甲基丙二酸二乙酯反应完全，从而获得较高的反应收率。
具体实施方式
32.（实施例1）本实施例的盐酸洛美沙星中间体的合成方法具体以下步骤：
①
将2-氯亚甲基丙二酸二乙酯2.0kg（9.68mol）和2,3,4-三氟苯胺4.2kg（28.55mol）加入到反应装置中，分三批加入吡啶1.6kg，加完搅拌升温至60℃反应8h。
33.反应结束后，先用甲基叔丁基醚稀释，然后依次用5wt%的hcl水溶液、10wt%的naoh水溶液以及饱和食盐水进行洗涤，接着用无水硫酸镁进行干燥，最后减压旋蒸，得到偶联中间体。
34.②
向步骤
①
得到的偶联中间体中加入无水磷酸1.6l，升温至95℃反应1.5h。
35.反应结束后，冷却至60℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯粗品，最后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯纯品2.27kg，收率为86.5%，hplc纯度为98.3%。
36.氢谱1h nmr（300mhz,cdcl3）δ：8.93(s,1h),8.01(t,j=8hz,1h),4.37 (q,j=7 hz,2h), 1.33(t,j=7hz,3h)。
37.碳谱
13
c nmr（75 mhz,cdcl3）δ：176.75，168.44，159.29，153.08，152.33，142.23，131.34，125.30，119.58，113.79，60.12，17.27。
38.红外光谱ir（kbr法）：3012，2987，3085，1574，1480，1717，1299，1251，1632cm
−1。
39.esi-ms（m/z）：272.0593[m+h]
+
。
[0040]
（实施例2～实施例3）实施例2～实施例3的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0041]
（对比例1～对比例2）对比例1～对比例2的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0042]
表1 实施例1实施例2实施例3对比例1对比例22,3,4-三氟苯胺4.2kg2.8kg3.2kg1.42kg1.42kg吡啶1.6kg1.2kg1.4kg1.6kg3.2kg偶联反应60℃、8h50℃、10h55℃、9h60℃、8h60℃、12h无水磷酸1.6l1.0l1.2l1.6l1.6l环合反应95℃、1.5h85℃、2.5h90℃、2.0h95℃、1.5h95℃、3.0h
纯品重量2.27kg2.22kg2.25kg1.40kg1.62kg反应收率86.5%84.6%85.7%53.3%61.7%产物纯度98.3%97.5%97.9%92.3%94.5%