一种靶向Polo样激酶4蛋白的化合物及其在医药上的应用

本发明属生物医药与药物合成领域，涉及一种靶向polo样激酶4(plk4)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，和作为治疗恶性肿瘤药物，特别是作为plk4降解剂中的应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一。针对恶性肿瘤的化学药物正在经历由早期的非选择性药物到如今拥有特定靶点的小分子药物转变。随着精准医疗概念的提出，靶向肿瘤细胞中异常表达的蛋白激酶，应是未来抗肿瘤领域的主要研究方向。近年来，以控制中心体扩增为途径达到抑制肿瘤细胞增殖目的的治疗手段已成为肿瘤化疗的新兴方案。

2、plk4作为细胞内中心体复制的关键蛋白，在中心体复制和有丝分裂过程中发挥重要功能。polo样激酶4为polo样蛋白激酶家族的成员之一，是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其共有5种亚型，即plk1-5。plk4主要在分裂活跃组织和细胞中表达，一系列的生物学研究表明，plk4与细胞周期中中心体复制密切相关，而肿瘤细胞又具有无限增殖的特点。因此，plk4在肿瘤细胞的增殖，迁移，侵袭，凋亡等多种生物学功能中，发挥着不可替代的作用。已有不少研究表明plk4蛋白与其他蛋白相互作用，或者敲除plk4蛋白对肿瘤细胞生长、迁移和侵袭紧密相关。同时，大量研究发现，plk4在人类大部分肿瘤中均存在异常表达，如肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和恶性血液病等。

3、proteolysis targeting chimera(protac)分子是基于是泛素蛋白酶体系统(ups) 设计的一种异双功能分子，分子的一端用于连接靶蛋白的配体，一端用于连接e3连接酶的配体，中间通过合适的linker相连组成的分子。如今，随着proteolysis targetingchimera(protac)技术的蓬勃发展，运用protac技术降解plk4对于肿瘤治疗可能是一种极有潜力的治疗策略。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种靶向polo样激酶4(plk4)蛋白的化合物及其制备方法和作为治疗恶性肿瘤药物，特别是作为plk4降解剂的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

3、一种靶向polo样激酶4蛋白的化合物，化合物为

4、通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；通式i所示化合物如下：

5、

6、其中，a环选自含4-12个原子组成的脂肪杂环；

7、b环选自

8、o为0或1；p为0或1；q为0，1或2；

9、l部分环选自含4-12个原子组成的脂肪杂环、

10、n为0-20之间的整数；r为0-4之间的整数；s为0-6之间的整数；t为0-6之间的整数；u为0-20之间的整数；v为0-4之间的整数；w为0-4之间的整数；

11、上述所述脂肪杂环中可含有1-3个n、o或s的杂原子；杂原子为s时，硫原子还可进一步氧化成亚砜或砜。

12、优选，所述化合物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

13、其中，a环选自哌啶环；

14、b环选自

15、o为0或1；p为0或1；q为0，1或2；

16、l部分环选自哌嗪环、哌啶环、吡咯环、氮杂环丁环、2-氮杂螺[3.3]庚环、

17、

18、n为0-20之间的整数；r为0-4之间的整数；s为0-6之间的整数；t为0-6之间的整数；u为0-20之间的整数；v为0-4之间的整数；w为0-4之间的整数。

19、进一步优选，所述化合物为通式i所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

20、其中，a环选自哌啶环；

21、b环选自

22、o为0或1；p为0或1；q为0或1；

23、l部分环选自哌嗪环、哌啶环、吡咯环、氮杂环丁环、2-氮杂螺[3.3]庚环、

24、

25、n为0，2，4，6，8，10，12，14或16；r为0或1；s为0或1；t为0或1；u为 4，6或8；v为1；w为0或1。

26、具体化合物，

27、5-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮5-(4-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

28、5-((6-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

29、5-((8-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(实施例4)

30、5-((10-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代癸基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

31、5-((12-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-12-氧代十二烷基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

32、5-((14-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-14-氧代十四烷基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

33、5-((16-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-16-氧代十六烷基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

34、5-((18-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-18-氧代十八烷基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

35、5-(2-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

36、5-(2-(3-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

37、5-(2-(2-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1， 3-二酮

38、5-(3-(2-(3-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

39、5-(4-(4-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉 -1，3-二酮

40、5-(4-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

41、5-(3-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)吡咯烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

42、5-(3-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1， 3-二酮

43、5-(6-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

44、5-(3-((4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

45、5-(3-((4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧杂环哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3- 二酮

46、5-(4-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

47、4-(4-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮

48、(2s，4r)-1-((s)-2-(6-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

49、(2s，4r)-1-((s)-2-(8-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

50、(2s，4r)-1-((s)-2-(10-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧

51、(2s，4r)-1-((s)-2-(2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷

52、(2s，4r)-1-((s)-2-(2-(3-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氨基)-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)。

53、一种药用组合物，包含所述通式i所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。

54、所述通式i化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求5所述组合物在制备预防或抗肿瘤药物中的应用。

55、所述通式i化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求5所述组合物在制备预防或治疗与plk4激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。

56、所述组合物通式化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求5所述组合物在制备plk4降解剂中的应用。

57、本发明所具有的优点：

58、本发明着眼于中心体异常引发的肿瘤，设计具有通式i所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出良好的plk4抑制活性与降解活性。

59、本发明通式i所示结构的化合物，不限定于其具体同分异构体，且对plk4均表现出较好抑制与降解活性，用以治疗plk4表达异常相关的其它疾病。