一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法与流程

1.本发明涉及一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，属于化学技术领域。


背景技术：

2.左旋沙丁胺醇，化学名：(r)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚。左旋沙丁胺醇的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，与消旋沙丁胺醇(化学名：4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚)相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点。据美国sepracor公司称：左旋沙丁胺醇将是当前市场用于预防和治疗的唯一速效气管扩张药，有较少的骨胳肌震颤副作用，这对于老年人尤为重要。左旋沙丁胺醇将取代沙丁胺醇成为缓解急性哮喘发作的首选药物。
3.目前制备左旋沙丁胺醇的主要步骤如下：
[0004][0005]
式ⅰ化合物为消旋沙丁胺醇，式ⅱ化合物为将沙丁胺醇的羟基保护产物(化学名：2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二噁英-6-基)乙基-1-醇)，式ⅲ化合物为ⅱ化合物的左旋拆分盐(化学名：(r)-2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二噁英-6-基)乙基-1-醇二苯甲酰基酒石酸盐)，式iv化合物为左旋沙丁胺醇。在制备过程中，发现经过拆分后的式ⅲ化合物中异构体含量较大，其异构体的含量直接影响到左旋沙丁胺醇中异构体的含量，从而影响左旋沙丁胺醇的质量和疗效，需要尽可能将异构体精制除去，因此式ⅲ化合物是左旋沙丁胺醇的关键中间体，该中间体的精制是整个制备工艺中的一个重要环节。
[0006]
目前没有文献报道精制该中间体(式ⅲ化合物)的方法。按照文献《左旋沙丁胺醇的合成工艺改进及有关物质研究，陈飞亚，胥翠等》中的方法，将文献中l-(+)-酒石酸替换为更高效的d-dbta进行拆分，制备出式ⅲ化合物后，产物中存在较多的异构体杂质，以甲醇进行精制后，几乎无明显降低。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是针对现有技术存在的左旋沙丁胺醇中间体制备产物存在较多异构体杂质的缺陷，提出一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，通过提高左旋沙丁胺醇中间体的质量和有效成分含量进而减小制备过程中对左旋沙丁胺醇的质量的影响。
[0008]
本发明通过以下技术方案解决技术问题：一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，将左旋沙丁胺醇中间体粗品与精制溶剂搅拌升温至70-80℃后降温至0-10℃，保温搅拌析晶后抽滤得滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼后抽干，所得滤饼经减压干燥得到左旋沙丁胺醇中间体精制品。
[0009]
进一步地，所述精制溶剂由无水乙醇和纯化水混合制成。
[0010]
粗品与无水乙醇和纯化水的质量体积比为1g∶8-12ml∶4-6ml。所述析晶的时间为2-4h。
[0011]
所述减压干燥的温度为50℃，时间为8h。
[0012]
一般而言，乙醇溶解性较甲醇较差，本发明通过实验发现：将无水乙醇和纯化水混合制成精制溶剂可以明显增强对中间体i i i的溶解性，采用乙醇水进行重结晶，即先升温溶清，后缓慢降温，低温析晶，精制后的除杂效果明显优于采用甲醇室温打浆精制后的除杂效果，且毒性低。
[0013]
通过上述精制方法得到的左旋沙丁胺醇中间体精制品，具有收率高，纯度高的特点，重要的是该方法可以有效地去除产品中的异构体杂质，提高产品的质量和有效成分含量。
具体实施方式
[0014][0015]
以下实施例均为上述反应式中式ⅲ化合物的精制方法，该化合物为ⅱ化合物的左旋拆分盐(化学名：(r)-2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二噁英-6-基)乙基-1-醇二苯甲酰基酒石酸盐，不再赘述。
[0016]
实施例1
[0017]
本实施例通过以下方法精制左旋沙丁胺醇中间体：向反应瓶中加入100g式ⅲ化合物粗品、800ml无水乙醇和400ml纯化水，搅拌升温至80℃，搅拌1h，开始降温。缓慢降温至10℃，保温搅拌析晶2h，抽滤。用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，50℃减压干燥:8h得到精制品95.4g，收率：95.4％，纯度：99.7％，异构体：0.05％。
[0018]
实施例2
[0019]
本实施例通过以下方法精制左旋沙丁胺醇中间体：向反应瓶中加入100g式ⅲ化合物粗品、1000ml无水乙醇和500ml纯化水，搅拌升温至75℃，搅拌1h，开始降温。缓慢降温至5℃，保温搅拌析晶3h，抽滤。用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，50℃减压干燥8h得到精制品94.6g，收率：94.6％，纯度：99.7％，异构体：0.03％。
[0020]
实施例3
[0021]
本实施例通过以下方法精制左旋沙丁胺醇中间体：向反应瓶中加入100g式ⅲ化合物粗品、1200ml无水乙醇和600ml纯化水，搅拌升温至80℃，搅拌1h，开始降温。缓慢降温至0℃，保温搅拌析晶4h，抽滤。用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，50℃减压干燥8h得到精制品95.8g，收率：95.8％，纯度：99.8％，异构体：0.01％。
[0022]
除上述实施外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。


技术特征：
1.一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，其特征在于：将左旋沙丁胺醇中间体粗品与精制溶剂搅拌升温至70-80℃后降温至0-10℃，保温搅拌析晶后抽滤得滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼后抽干，所得滤饼经减压干燥得到左旋沙丁胺醇中间体精制品。2.根据权利要求1所述左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，其特征在于：所述精制溶剂由无水乙醇和纯化水混合制成。3.根据权利要求2所述左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，其特征在于：粗品与无水乙醇和纯化水的质量体积比为1g∶8-12ml∶4-6ml。4.根据权利要求1所述左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，其特征在于：所述析晶的时间为2-4h。5.根据权利要求1所述左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，其特征在于：所述减压干燥的温度为50℃，时间为8h。

技术总结
本发明涉及一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，属于化学技术领域。一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法，将左旋沙丁胺醇中间体粗品与精制溶剂搅拌升温至70-80℃后降温至0-10℃，保温搅拌析晶后抽滤得滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼后抽干，所得滤饼经减压干燥得到左旋沙丁胺醇中间体精制品。通过上述精制方法得到的左旋沙丁胺醇中间体精制品，具有收率高，纯度高的特点，重要的是该方法可以有效地去除产品中的异构体杂质，提高产品的质量和有效成分含量。量。


技术研发人员：祝瑞章
受保护的技术使用者：祝瑞章
技术研发日：2022.10.13
技术公布日：2023/1/16