布比卡因美洛昔康盐的A晶型及其单晶、制备方法和应用与流程

本申请涉及医药，特别是涉及一种布比卡因美洛昔康盐的a晶型及其单晶、制备方法和应用。

背景技术：

1、布比卡因(bupivacaine)是一种酰胺类局麻药，其上市的首款产品为盐酸布比卡因注射液，由hospira公司于1972年开发上市，用于外科手术、口腔手术、诊断和治疗手术以及产科手术，商品名为marcaine，布比卡因因此也曾叫做麻卡因。作为非阿片类药物，布比卡因避免了阿片类药物的成瘾性，但是布比卡因常规给药浓度为0.5％。因此临床急需提高其给药浓度，而药学急需解决其溶解度。

2、美洛昔康是一种非甾体抗炎药(nsaid)和退热药，目前用于缓解关节炎、发热症状，并可用作炎症病况的镇痛药。美洛昔康最初由boehringeringelheim开发，并以melox、movalis和recoxa等品牌在欧洲销售，用于治疗类风湿性关节炎、短期用于骨关节炎和强直性脊柱炎。美洛昔康商品化为片剂、口腔崩解片和胶囊，每剂7.5和15毫克，口服混悬剂每剂7.5毫克/5毫升。

3、布比卡因/美洛昔康缓释液(商品名：zynrelef，研发代号：htx-011)由herontherapeutics公司开发，于2021年05月13日获fda批准上市，在成人患者进行拇囊炎切除术、开放性腹股沟疝修补术、全膝关节置换术后，对手术区域软组织或关节周围进行滴注，产生术后镇痛作用。该产品早在2020年09月就获得欧盟批准，用于治疗成人中小型手术伤口引起的躯体术后疼痛。

4、zynrelef是布比卡因和美洛昔康的固定剂量组合，比例为33:1.1，其中，作为非甾体抗炎药(nsaid)的美洛昔康用量较少，可以减少伤口炎症，减轻疼痛，提高伤口局部ph值，使ph值趋于正常并允许更多的布比卡因穿透细胞膜，从而达到良好的协同镇痛作用。

5、zynrelef是目前唯一一种上市的双作用局麻药(dual-actinglocal anesthetic，dala)，但是制剂采用技术，以由二醇和二酮缩醛缩合制备的第四代聚原酸酯(polyorthoesters，poe)为材料，该聚原酸酯材料实际为组合物材料，包含二亚乙基四氧杂螺十一烷、三甘醇、三甘醇聚乙交酯。这些新型辅料的药学稳定性有待考察，并且需要使用dmso为制剂溶剂，在工艺化的应用也有待进一步确证。

技术实现思路

1、基于此，本申请提供一种给药浓度较高、溶出较好且性质稳定的布比卡因美洛昔康盐的a晶型及其单晶、制备方法和应用。

2、本发明的第一方面，提供一种布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：

3、7.5±0.2、8.3±0.2、12.7±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、16.6±0.2、24.9±0.2、25.0±0.2。

4、2.根据权利要求1所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处的特征衍射峰：18.9±0.2、10.1±0.2、17.3±0.2、18.9±0.2、21.0±0.2、25.2±0.2。

5、本发明的第二方面，提供第一方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的制备方法，包括如下步骤：

6、将布比卡因、美洛昔康和有机溶剂混合，加热回流至溶解，然后将反应液浓缩至有固体析出，加入反溶剂，继续析出固体，收集固体、干燥，制备所述布比卡因美洛昔康盐的a晶型。

7、本发明的第三方面，提供第一方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，所述单晶的晶胞结构中，一个晶胞包含4个布比卡因美洛昔康盐的单晶分子。

8、本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包括第一方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型和第三方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶中的一种或多种，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

9、本发明的第五方面，提供第一方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，第三方面所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，或第四方面所述的药物组合物在制备具有治疗局部疼痛效果的药物中的应用。

10、发明人在制备布比卡因美洛昔康盐的结晶化合物的过程中，通过重结晶的方法对该物质粗品进行结晶，获得新晶型，即a晶型。通过对该结晶进行x-射线粉末衍射、dsc、tg、ir、元素分析等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的结晶，称为1-正丁基-2-(2,6-二甲胺甲酰基)哌啶与4-羟基-2-甲基-n-(5-甲基-2-噻唑基)-2h-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1,1-二氧化物结晶化合物的a晶型。该a晶型具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，且具备了制备固体制剂所需要的性能，给药浓度较高、溶出较好，可压性、崩解度均较好，贮存方便，使制剂的生产操作更为简便，质量更易控制。

11、同时，在研究过程中还发现该a晶型还具有良好的生物利用度。

技术特征：

1.一种布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：

2.根据权利要求1所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处的特征衍射峰：18.9±0.2、10.1±0.2、17.3±0.2、18.9±0.2、21.0±0.2和25.2±0.2。

3.根据权利要求2所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处的特征衍射峰：18.1±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2、26.4±0.2和26.5±0.2。

4.根据权利要求3所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，所述a晶型的x射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5.根据权利要求1～4任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，所述a晶型的差示扫描量热曲线在189.6℃±3℃处具有吸热峰。

6.根据权利要求1～4任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，所述a晶型的热重谱图在210℃～300℃范围内有57％±1％的失重。

7.根据权利要求1～4任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，其特征在于，所述a晶型的红外图谱包括如下吸收峰：

8.权利要求1～7任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

9.根据权利要求8所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的制备方法，其特征在于，具有如下所示特征中的一种或多种：

10.一种权利要求1～7任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，其特征在于，所述单晶的晶胞结构中，一个晶胞包含4个布比卡因美洛昔康盐的单晶分子。

11.根据权利要求10所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，其特征在于，所述单晶的晶胞结构中，独立对称元素为二重螺旋轴和n滑移面。

12.根据权利要求10或11所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，其特征在于，所述单晶的晶体学结构参数如下所示：

13.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～7任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型和权利要求10～12任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶中的一种或多种，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

14.权利要求1～7任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型，权利要求10～12任一项所述的布比卡因美洛昔康盐的a晶型的单晶，或权利要求13所述的药物组合物在制备具有治疗局部疼痛效果的药物中的应用。

技术总结
本申请涉及一种布比卡因美洛昔康盐的A晶型及其单晶、制备方法和应用。所述布比卡因美洛昔康盐的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：7.5±0.2、8.3±0.2、12.7±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、16.6±0.2、24.9±0.2和25.0±0.2。该A晶型具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，且具备了制备固体制剂所需要的性能，给药浓度较高、溶出较好，可压性、崩解度均较好，贮存方便，使制剂的生产操作更为简便，质量更易控制。

技术研发人员：唐田,陈柏州,梁东丽,孙彦辉,林锐彬,蒋娟娟,刘淑芬
受保护的技术使用者：加立（深圳）生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12