一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法与流程

1.本发明涉及化学品制备技术领域，具体涉及一种卢巴贝隆中间体的合成精 制方法。


背景技术：

2.卢巴贝隆，化学名为2-(3-(2-((2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)苯氧基)丙 基)氨基)-2-甲基丙基)苄基)烟腈，是一种β3肾上腺素受体激动剂，具有增 加细胞内的脂解和能量消耗的作用，还能用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平、 或者提高高密度脂蛋白水平或者降低肠动力，因此可用于治疗ii型糖尿病或肥 胖症，另外，该化合物能用于减轻神经炎症，或可作为一种抗抑郁剂。
3.现有技术中合成中间体4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚需要使用到二乙二醇 二甲醚和叔丁醇钾，其成本较高，安全性较差，需要选用更利用工业化生产的 原料。
4.现有技术对于4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚的提纯是通过柱层析的方法， 并不适用于工业化生产。
5.合成中间体4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚，其主要工艺是硝基还原为氨基， 现有技术没有涉及高压加氢工艺，需要开发一种高效安全的加氢工艺。


技术实现要素：

6.发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明一种卢巴贝隆中间体的合 成精制方法。本专利使用甲苯和氢氧化钾体系，可以更好的实现上述要求，同 时，本专利提供了一种方便简单易工业化生产的精制方案。
7.技术方案：本发明所提供的卢巴贝隆中间体的合成精制方法，包括如下步 骤：
8.步骤(1)：对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在氢氧化钾、四丁基溴化铵和甲苯中 通过缩合反应得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品；
9.步骤(2)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品，通过乙酸乙酯和石油醚重结 晶得到中间体1；
10.步骤(3)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚在钯碳催化加氢得中间体2加氢反 应液；
11.步骤(4)：4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚加氢反应液加入乙酸精制得到4-(2
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氨基-2-甲基丙基)苯酚。
12.具体的，所述步骤(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚的缩合反应先在 100～110℃回流分水反应。
13.具体的，所述步骤(1)中，缩合反应的4-羟基苯甲醇、2-硝基丙烷、甲苯和 四丁基溴化铵的重量比例为1：2～6：4～12：0.01～0.05。优选重量比例为1：4： 8：0.02。
14.具体的，所述步骤(1)中，缩合反应的4-羟基苯甲醇和氢氧化钾的摩尔比为 2：0.8～1.2。优选摩尔比为2：1。
15.具体的，所述步骤(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚精制，4-羟基苯甲醇、 乙酸
乙酯和石油醚重量比为1：1～2：10～20。优选重量比为1：1：10。
16.具体的，所述步骤(2)中，加氢反应4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚、甲醇、 钯碳的重量比为1：5～15：0.05～0.2。优选重量比为1：10：0.1。
17.具体的，所述步骤(2)中，4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚精制，中间体2和 乙酸的摩尔比为1：1。
18.有益效果：本发明所提供的卢巴贝隆中间体4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚 的合成方法，可以降低该产品的生产成本，同时提供了中间体的精制方法代替 了原工艺的柱层析的精制方法，简化了操作方式，更适合商业化生产。
附图说明
19.图1为4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚核磁共振碳谱图
20.图2为4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚核磁共振氢谱图
21.图3为4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚质谱图
22.图4为4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚液相谱图
具体实施方式
23.下面是实施例对本发明方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限 于所述实施例。
24.实施例1：
25.对羟基苯甲醇与2-硝基丙烷缩合
26.将对羟基苯甲醇10g，2-硝基丙烷40g，甲苯80g，叔丁醇钾4.5g，四丁基 溴化铵0.2g加入反应瓶中，装置回流分水器，将混合物加热至100℃，开始回 流分手，5h后停止加热，冷却至室温，加水60g；用盐酸调节ph至6～7；分液， 有机相用60g水洗，再用有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得4-(2-甲基-2
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硝基丙基)苯酚粗品。
27.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯10g、石油醚100g加入反应 瓶中，升温至55～60℃搅拌20分钟，降温抽滤，60℃鼓风干燥得中间体13g， 收率82.7％
28.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚还原
29.将4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚10g、100g甲醇和1g钯碳加入加氢反应釜 中，置换气体后，升温至60℃，压力0.04～0.05mpa，反应至氢气压力不在降低； 降温，氮气置换，抽滤；
30.母液中加入乙酸3.1g，搅拌20分钟后，旋蒸脱溶至干，得白色固体；白色 固体溶于50g水中，用10％氢氧化钠溶液调节至ph＝9,抽滤得7.2g，收率85.1％。
31.实施例2：
32.对羟基苯甲醇与2-硝基丙烷缩合
33.将对羟基苯甲醇40g，2-硝基丙烷160g，甲苯320g，叔丁醇钾18g四丁基 溴化铵0.8g加入反应瓶中，装置回流分水器，将混合物加热至100℃，开始回 流分手，5h后停止加热，冷却至室温，加水240g；用盐酸调节ph至6～7；分 液，有机相用240g水洗，再用有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得4-(2
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甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品。
34.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯40g、石油醚400g加入反应 瓶中，升
温至55～60℃搅拌20分钟，降温抽滤，60℃鼓风干燥得中间体56.7g， 收率90.2％
35.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚还原
36.将4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚50g、500g甲醇和5g钯碳加入加氢反应釜 中，置换气体后，升温至60℃，压力0.04～0.05mpa，反应至氢气压力不在降低； 降温，氮气置换，抽滤；
37.母液中加入乙酸15.5g，搅拌20分钟后，旋蒸脱溶至干，得白色固体；白 色固体溶于200g水中，用10％氢氧化钠溶液调节至ph＝9,抽滤得37.6g，收率 88.9％。
38.实施例3：
39.对羟基苯甲醇与2-硝基丙烷缩合
40.将对羟基苯甲醇80g，2-硝基丙烷320g，甲苯640g，叔丁醇钾36g，四丁 基溴化铵1.6g加入反应瓶中，装置回流分水器，将混合物加热至100℃，开始 回流分手，5h后停止加热，冷却至室温，加水480g；用盐酸调节ph至6～7； 分液，有机相用480g水洗，再用有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得4-(2
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甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品。
41.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯80g、石油醚800g加入反应 瓶中，升温至55～60℃搅拌20分钟，降温抽滤，60℃鼓风干燥得中间体115.2g， 收率91.6％
42.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚还原
43.将4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚100g、1000g甲醇和10g钯碳加入加氢反 应釜中，置换气体后，升温至60℃，压力0.04～0.05mpa，反应至氢气压力不在 降低；降温，氮气置换，抽滤；
44.母液中加入乙酸31g，搅拌20分钟后，旋蒸脱溶至干，得白色固体；白色 固体溶于400g水中，用10％氢氧化钠溶液调节至ph＝9,抽滤得78.6g，收率 92.9％，纯度99.84％。
45.产物检测：
46.将本发明实施例3制备的4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚分别进行氢谱分析、 碳谱分析和质谱分析，4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚的结构如下：
[0047][0048]
根据氢谱：氢谱1hnmr(d6-dmso,d):6.98-6.96(m，2h,),6.70-6.68(m， 2h),4.02(s,s,2h,),2.51-2.47(m,2h,),0.97(s,6h,)。
[0049]
根据碳谱：13cnmr(d6-dmso):155.70(7位碳原子),131.05(3位碳原 子),128.66(2位碳原子),114.61(1位碳原子),49.71(4位碳原子),49.636(6位碳原 子),29.75(5位碳原子)；本发明实施例3所得产物中碳原子与4-(2-氨基-2-甲基 丙基)苯酚相同。
[0050]
根据质谱:tof ms es+:166(m+1)；本发明实施例3所得产物与4-(2-氨基
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2-甲基丙基)苯酚相对分子质量一致。
[0051]
以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术。