手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用

1.本发明涉及有机不对称催化与合成技术领域，具体涉及一种手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用。


背景技术：

2.手性醇是一类重要的化合物，具有广泛的应用前景，其不对称制备是有机合成领域的一个重要研究领域。外消旋体的拆分是化学工业用于制备手性化合物的最重要方法。在这种情况下，动态动力学拆分(dkr)不受与传统分离技术或经典动力学拆分相关的理论50％最大产率的限制，这是为拆分外消旋体的最有效技术。一方面，手性醇是合成手性药物、农业化学品、香料和液晶等物质的重要中间体，其合成方法的成熟与改进对手性醇的量产具有积极的促进作用，从药物合成方面来说，手性醇可以用来合成光学活性胺，光学活性胺是合成各种生物活性分子以及其他工业应用的重要组成部分，而环手性胺是几种生物活性化合物中的关键组分，例如，胆固醇酰基转移酶，乙酰胆碱酯酶以及单胺氧化酶抑制剂，这些化合物都具有降血糖的生物活性；另一方面，手性醇作为手性催化剂的底物配体，在合成得到手性催化剂后可应用于不对称催化合成领域的基础研究。
3.手性化合物的合成面临最主要的问题是目标手性化合物的对映选择性太低，传统手性拆分的方法获得的产品受到理论50％产率的限制，无法满足手性化合物的应用需求，而在药物领域中同种化合物两种不同的手性构型在生物活性中有着截然不同的效果，这对目标分子的光学活性有着更加严格的要求；其次是合成目标分子所需的原料昂贵、路线过长、工艺复杂、环境污染等问题限制了手性化合物的商业价值，例如公布号为cn113372372a的中国专利申请文献中公开了一种新型手性二醇配体骨架及其合成方法，其以硅醇作为起始原料，依次经过分子间以及对映选择性的分子内脱氢硅基化、立体专一性的氧化，获得该新型手性二醇骨架，虽然每步收率均高达80％以上，但是其路线长，工艺复杂。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的手性二醇化合物。
5.本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题：
6.一种手性二醇，其结构式如下：
7.8.其中，r代表卤素、苯基-c6h5、甲基-ch3、乙基-ch2ch3中的任一种。
9.有益效果：本发明设计合成了一种新的手性二醇，其可作为底物配体制备催化剂，将其应用于催化3，4-二氢异喹啉和取代的3，4-二氢异喹啉的烯丙基化反应，可以得到良好的催化效果。
10.优选地，所述的手性二醇，其结构式如下：
[0011][0012]
优选地，所述的手性二醇，其以结构式ⅰ所示物质为原料，以[(r,r)-n-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-对甲基苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(ii)为催化剂制备而成；
[0013][0014]
其中，r代表卤素、苯基-c6h5、甲基-ch3、乙基-ch2ch3中的任一种。
[0015]
本发明还提出一种所述的手性二醇的制备方法，包括以下步骤：将乙酸、氨水混合搅拌，向其加入手性催化剂[(r,r)-n-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-对甲基苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(ii)继续搅拌至溶液呈现橘黄色，再加入式ⅰ化合物搅拌反应至溶液呈现橘红色，反应结束后加入水，搅拌后加入乙酸乙酯萃取，将有机相干燥、真空浓缩得到粗产品，再通过硅胶色谱柱分离纯化获得所述的手性二醇。
[0016]
有益效果：本发明优化了反应路线，反应路线简单，产物易于分离纯化，反应条件温和且无危险性，反应产物收率较高，在符合绿色环保合成理念的同时，可以得到较高对映选择性的目标产物。
[0017]
优选地，所述乙酸、氨水的体积比为2-3：1；加入手性催化剂后继续搅拌的时间为1-1.5h；加入式ⅰ化合物后搅拌反应的时间为5-10d。
[0018]
优选地，所述手性催化剂的摩尔用量为式ⅰ化合物摩尔用量的6-7％。
[0019]
优选地，所述的手性二醇的制备方法，包括以下步骤：将乙酸、氨水按2：1的体积比混合搅拌30min，向其加入手性催化剂[(r,r)-n-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-对甲基苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(ii)继续搅拌，1h后观察到溶液呈现橘黄色，加入式ⅰ化合物后搅拌反应10d，反应结束后，观察到溶液呈现橘红色；将反应液加入水，搅拌2min后，加入乙酸乙酯萃取，将有机相干燥、真空浓缩得到粗产品，再通过硅胶色谱柱分离纯化得到所述手性二醇；其中，在分离纯化过程中，洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯按体积比为30：1的混合物。
[0020]
本发明还提出一种催化剂，采用所述的手性二醇为原料进行羟基位点的修饰后与
二价铁配位而成。
[0021]
本发明还提出一种所述的催化剂的制备方法，包括以下步骤：将手性二醇加入反应装置中，加入二甲基亚砜和koh后搅拌，待溶液颜色变化后加入碘甲烷反应，反应结束后水洗除去二甲基亚砜，用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后再加入无水四氢呋喃，将反应体系置于液氮中，在氩气氛围下滴加正丁基锂n-buli溶液，室温下反应，在0℃和氩气氛围下再滴加二苯基氯化膦，反应结束后将溶液减压蒸馏除去溶剂，再加入溶剂四氢呋喃和氯化亚铁粉末，常温下搅拌直到溶液完全变为绿色澄清即得到所述催化剂。
[0022]
优选地，还包括将绿色澄清的溶液进行干燥得到所述催化剂。
[0023]
优选地，所述正丁基锂n-buli溶液的浓度为2.5mol/l。
[0024]
本发明还提出一种所述的催化剂在催化3，4-二氢异喹啉和取代的3，4-二氢异喹啉的烯丙基化反应中的应用。
[0025]
优选地，所述的取代的3，4-二氢异喹啉为5-氯-1-甲基-3，4-二氢异喹啉或1-苄基-3，4-二氢异喹啉
[0026]
本发明的优点在于：本发明设计合成一种新的手性二醇化合物，选取的原料便宜易得，可以放大规模获取产物；反应路线简单，产物易于分离纯化；反应过程绿色安全，反应条件温和且无危险性；反应产物收率较高，适合工业化大规模生产，且具有很高的对映选择性。并且通过本发明合成的手性二醇可作为底物配体制备催化剂，并将其应用于催化3，4-二氢异喹啉和取代的3，4-二氢异喹啉的烯丙基化反应，可以得到良好的催化效果。
附图说明
[0027]
图1为本发明实施例1中产物c的核磁氢谱图；
[0028]
图2为本发明实施例1中产物d的核磁氢谱图；
[0029]
图3为本发明实施例1中产物e的核磁氢谱图；
[0030]
图4为本发明实施例1中产物f的核磁氢谱图；
[0031]
图5为本发明实施例1中产物g的核磁氢谱图；
[0032]
图6为本发明实施例12中1-甲基-1-烯丙基-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的核磁氢谱图；
[0033]
图7为本发明实施例12中苄基-1-烯丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉的核磁氢谱图；
[0034]
图8为本发明实施例12中1-烯丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉的核磁氢谱图；
[0035]
图9为实施例1手性二醇g的外消旋产物核磁氢谱图。
具体实施方式
[0036]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部
分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0037]
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0038]
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
[0039]
实施例1
[0040]
一种手性二醇的制备方法，包括以下步骤：
[0041][0042]
步骤(ⅰ)：将2.001g金属钠剪成片状加入装有80ml无水乙醇的圆底烧瓶中，此时可以观察到溶液中有气泡产生，待金属钠全部溶解之后再将15ml b(甲基丙二酸二乙酯)加入溶液中，30min后将9.182g a(1,2-二(溴甲基)苯)加入圆底烧瓶中并且将烧瓶加热至82℃下回流。通过薄层色谱tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝8：1)点板监测反应，1h后反应完全后将溶液减压蒸馏除去乙醇，水洗三次，用100ml二氯甲烷萃取后无水硫酸镁干燥获得粗产物，然后置于10ml石油醚中重结晶获得c。
[0043]
产物c为白色晶体，产率为92％，其核磁氢谱如图1所示，由图1可知，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.10(dd,j＝5.8,3.4hz,2h),7.02(dd,j＝5.6,3.5hz,2h),4.27-4.09(m,8h),3.33(s,4h),1.30-1.20(m,20h)，其表明产物为c结构。
[0044][0045]
步骤(ⅱ)：将14.286g氢氧化钠与100ml水混合得到氢氧化钠的水溶液；将10g c置于氢氧化钠的水溶液中加热至130℃回流反应24h，直到c全部溶解在溶液中，可以观察到溶液澄清透明，反应结束后将溶液冷却后向其加入20ml浓盐酸酸化到ph＝1，此时溶液中出现大量白色物质，过滤并干燥滤饼得到白色粉末d。滤液用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、浓缩得到滤液中的d。
[0046]
产物d为白色粉末，收率为95％，其核磁氢谱如图2所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.13-7.06(m,4h),3.18(s,4h),1.06(s,6h)；其表明产物为d结构。
[0047][0048]
步骤(ⅲ)：将5g白色粉末d溶解在装有100ml乙腈(ch3cn)的圆底烧瓶中，加入200mg氧化亚铜，并将圆底烧瓶置于100℃下回流反应12h。待观察到溶液变蓝绿色，将溶液减压蒸馏获得粗产品。将获得的粗产品溶解在50ml 2m的盐酸水溶液中，用100ml乙酸乙酯萃取，此时可以观察到水相呈现蓝色，有机相无色，将萃取的有机相溶液无水硫酸镁干燥后减压蒸馏获得产品e。
[0049]
产物e为淡黄色粉末，收率为96％，其核磁氢谱如图3所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.14(s,2h),7.15-7.08(m,4h),3.01-2.95(m,1h),2.94-2.89(m,1h),2.64-2.52(m,4h),1.04(d,j＝6.6hz,6h)；其表明产物为e结构。
[0050][0051]
步骤(ⅳ)：将上一步脱羧获得的产品e 3g加入通有氮气的圆底烧瓶中，再加入25g ppa(多聚磷酸)，置于90℃加热搅拌，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝4：1)点板监测反应，4h后反应结束，向其加入冰水混合物搅拌20min，其中，冰水混合物中水的用量为60ml，再用含20g氢氧化钠的溶液将其ph中和至7，用100ml二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后获得黄色的粗产物。获得的粗产物通过硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝25：1)，得到产物f。
[0052]
产物f为白色粉末，收率为70％，其核磁氢谱如图4所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(s,2h),3.41(dt,j＝16.6,8.0hz,2h),2.87-2.68(m,4h),1.36(d,j＝7.5hz,6h)；其表明产物为f结构。
[0053][0054]
步骤(
ⅴ
)：在圆底烧瓶中将乙酸：氨水按体积比＝2：1混合搅拌30min，其中，乙酸、氨水的总体积为1ml，向其加入2mg手性催化剂[(r,r)-n-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-对甲基
苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(ii)继续搅拌，1h后观察到烧瓶中的溶液呈现橘黄色，将上一步获得的f10mg加入圆底烧瓶中室温搅拌10d。反应结束后，可以观察到烧瓶中的溶液呈现橘红色。将反应液加入3ml的水，搅拌2min后，用8ml乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、真空浓缩得到粗产品，再通过硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝30：1)获得化合物g，即所述的手性二醇；
[0055]
化合物g为白色固体，产率为70％，其核磁氢谱如图5所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.10(s,2h),4.81-4.73(m,4h),2.45-2.32(m,4h),2.02-1.92(m,2h),0.96(d,j＝6.8hz,6h)；其表明产物为g结构。
[0056]
实施例2
[0057]
与实施例1的不同在于：在(ⅰ)中，利用与甲基丙二酸二乙酯相同摩尔量的氯代丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯进行反应；
[0058]
所得手性二醇的结构式如下：
[0059][0060]
其中，r代表cl。
[0061]
实施例3
[0062]
与实施例1的不同在于：在(ⅰ)中，利用与甲基丙二酸二乙酯相同摩尔量的溴代丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯进行反应；
[0063]
所得手性二醇的结构式如下：
[0064][0065]
其中，r代表br。
[0066]
实施例4
[0067]
与实施例1的不同在于：在(ⅰ)中，利用与甲基丙二酸二乙酯相同摩尔量的苯基丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯进行反应；
[0068]
所得手性二醇的结构式如下：
[0069][0070]
其中，r代表苯基-c6h5。
[0071]
实施例5
[0072]
与实施例1的不同在于：在(ⅰ)中，利用与甲基丙二酸二乙酯相同摩尔量的乙基丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯进行反应；
[0073]
所得手性二醇的结构式如下：
[0074][0075]
其中，r代表乙基-ch2ch3。
[0076]
实施例6
[0077]
与实施例1的不同在于：在步骤(
ⅴ
)中，乙酸：氨水按体积比＝3：1混合；1.5h后观察到烧瓶中的溶液呈现橘黄色，将上一步获得的f10mg加入圆底烧瓶中室温搅拌7d；手性催化剂的摩尔量为上一步获得的f摩尔量的6％。
[0078]
实施例7
[0079]
与实施例1的不同在于：在步骤(
ⅴ
)中，乙酸：氨水按体积比＝2.5：1混合；将上一步获得的f10mg加入圆底烧瓶中室温搅拌5d；手性催化剂的摩尔量为上一步获得的f摩尔量的7％。
[0080]
实施例8
[0081]
手性二醇的应用：本发明合成的手性二醇可以在羟基位点进行修饰，以得到不同取代基的手性化合物，可以用来合成多种手性配体，下面对其中的一点进行说明：
[0082][0083]
手性催化剂的制备：在一个50ml的圆底烧瓶中准确称量实施例1制备的手性二醇(化合物g)218mg(1mmol)，加入10ml二甲基亚砜和112mg koh(2mmol)，并开始搅拌，30min
后，溶液颜色变化，加入0.24ml碘甲烷，1h后反应结束，溶液水洗除去二甲基亚砜，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后再加入无水四氢呋喃10ml，置于液氮中10min，氩气氛围下滴加n-buli(正丁基锂2.5m)溶液0.88ml(2.2mmol)，30min后恢复室温，室温下反应12h，在0℃和氩气氛围下再滴加二苯基氯化膦0.4ml(2.2mmol)，反应结束后将溶液减压蒸馏除去溶剂，再加入溶剂四氢呋喃10ml和氯化亚铁粉末140mg(1.1mmol)常温下搅拌30min直至变为绿色澄清溶液。至此，催化剂制作完毕。
[0084]
实施例9
[0085]
与实施例8的不同仅在于：其利用1mmol实施例2制备的手性二醇代替实施例1制备的手性二醇。
[0086]
实施例10
[0087]
与实施例8的不同仅在于：其利用1mmol实施例4制备的手性二醇代替实施例1制备的手性二醇。
[0088]
实施例11
[0089]
与实施例8的不同仅在于：其利用1mmol实施例5制备的手性二醇代替实施例1制备的手性二醇。
[0090]
实施例12
[0091]
目标化合物通过一系列修饰及二价铁配位制备得到催化剂，催化剂用来催化二氢异喹啉的烯丙基化反应。
[0092]
本发明用该手性二醇制作的手性催化剂用来催化二氢异喹啉的烯丙基化反应获得相关产物的收率都在85％以上且表现出的对映选择性较好。
[0093]
实施例8制备的手性催化剂催化烯丙基化反应的路线如下所示：
[0094]
(1)、5-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉的烯丙基化
[0095][0096]
1-甲基-1-烯丙基-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉：反应原料为5-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉和烯丙基三氟硼酸钾，反应过程具体包括：在一个schlenk管中加入18mg的烯丙基三氟硼酸钾、20mg的5-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉、18mg甲醇，并加入4mg实施例8制得的催化剂和1ml四氢呋喃，封管在80℃下加热搅拌12h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，粗产物经快速层析(洗脱剂为石油醚(pe)：乙酸乙酯(ea)：三乙胺(et3n)体积比＝80:1:1)纯化得到产物，收率为87％。其核磁氢谱如图6所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,cdcl3)：δ7.20(d,j＝7.5hz,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),7.10(dt,j＝15.1,7.5hz,1h),5.65-5.56(m,1h),5.15-5.07(m,2h),3.17(dt,j＝12.3,5.1hz,1h),3.12-3.05(m,1h),2.84-2.78(m,1h),2.74-2.66(m,2h),2.40(dd,j＝13.7,8.1hz,1h),2.10(s,1h),1.42(s,3h)。
[0097]
(2)、1-苄基-3,4-二氢异喹啉的烯丙基化
[0098][0099]
苄基-1-烯丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉：反应原料为1-苄基-3,4-二氢异喹啉和烯丙基三氟硼酸钾，反应过程具体包括：在一个schlenk管中加入29mg的烯丙基三氟硼酸钾、20mg的1-苄基-3,4-二氢异喹啉、15mg甲醇，并加入实施例8制得的3mg催化剂和1ml四氢呋喃，封管在80℃下加热搅拌12h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，粗产物经快速层析(洗脱剂为石油醚(pe)：乙酸乙酯(ea)：三乙胺(et3n)体积比＝80:1:1)纯化得到产品，产率为85％。其核磁氢谱如图7所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,cdcl3)：δ7.27(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.25-7.18(m,4h),7.14(td,j＝7.3,1.4hz,1h),7.09-7.03(m,3h),5.61-5.52(m,1h),5.07-4.98(m,2h),3.26(d,j＝13.6hz,1h),3.08-3.04(m,2h),2.90(d,j＝13.6hz,1h),2.79(ddt,j＝14.2,5.8,1.7hz,1h),2.73(dt,j＝14.7,7.1hz,1h),2.54(dt,j＝15.9,4.4hz,1h),2.28(dd,j＝14.3,8.4hz,1h)。
[0100]
(3)、3,4-二氢异喹啉的烯丙基化
[0101][0102]
1-烯丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉：反应原料为3,4-二氢异喹啉和烯丙基三氟硼酸钾，反应过程具体包括：向规格10ml的schlenk管中加入3，4-二氢异喹啉65.5mg、烯丙基三氟硼酸钾88.8mg、甲醇80mg，再加入实施例8制得的催化剂18mg和2ml无水四氢呋喃，在80℃下反应12h。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去反应溶剂得到的粗产物经柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚(pe)：乙酸乙酯(ea)：三乙胺(et3n)体积比＝60：1：0.5)后得到产品；产率为89％。其核磁氢谱如图8所示，相关表征数据如下：1h nmr(600mhz,cdcl3)：δ7.20(d,j＝7.7hz,1h),7.15(dd,j＝6.51,13.90hz,1h),7.10(dd,j＝4.29,11.42hz,1h),7.05(d,j＝7.49hz,1h),5.90-5.75(m,1h),5.22-5.12(m,2h),4.12-4.01(m,1h),3.30-3.18(m,1h),3.01-2.93(m,1h),2.90-2.73(m,2h),2.71-2.63(m,1h),2.51(dt,j＝15.1,8.5hz,1h),2.18(s,1h)。
[0103]
其中，产率均由以下公式计算得到：产率＝实际得到的产物摩尔量/理论产物摩尔量
×
100％；
[0104]
图6-8的核磁谱图比较干净，与实施例1手性二醇g外消旋的核磁谱图(图9)比较可知，两者有很大差别。
[0105]
本发明通过价格低廉的铁催化剂实现在异喹啉环的α号位上引入便于修饰和官能化的烯丙基，并得到了很好的反应效果。
[0106]
对比例1
[0107]
zhou等人报道了以手性螺旋配体和钯的络合物作为催化剂的反应体系，亚胺与烯丙醇的不对称烯丙基化反应，以芳香醛亚胺为原料获得相应烯丙基化产物获得了80％左右
的转化率以及较高的对映选择性，但是，甲氧基苯基磺酰基取代的亚胺却没有n-甲苯磺酰基取代的亚胺的效果好，产率只有50％左右，而且其对映选择性较低。(lysenko i.,l,lee h.g.,cha j.k.stereoselective cross-coupling between allylic alcohols and aldimines[j].organic letters,2009,11(14):3132-3134.)
[0108]
对比例2
[0109]
kobayashi等人报道了亚胺与烯丙基硼烷的烯丙基化反应，但使用烯丙基三甲氧基硅烷作为烯丙基化试剂，反应效果不好，产物收率只有60％左右而且该反应需要额外水的加入。(gastner t.,ishitani h.,akiyama r.,et al.highly enantioselective allylation of imines with a chiral zirconium catalyst[j].angewandte chemie international edition,2001,40(10):1896-1898.)
[0110]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。