芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用与流程

本发明涉及一种芳香化合物及其制备方法、中间体、药物组合物和应用。

背景技术：

1、外源性刺激例如紫外线、电离辐射、dna交联剂、缺氧等因素会引起细胞dna损伤，其中以dna双链断裂(dna double-strand breaks，dsbs)最为严重。dna损伤的修复方式包括非同源末端连接(non-homologous end joining，nhej)和同源重组(homologousrepair，hr)。其中，同源重组利用了姊妹染色单体中的同源序列作为模板来引导修复合成进而恢复染色体完整性，是一种无错误的dna双链断裂修复机制。同源重组的修复过程包括单链入侵、同源配对及链交换阶段。

2、研究显示，真核生物中同源重组的一个关键步骤在于一种被称为rad51的重组酶。rad51蛋白家族由真核生物基因rad51所编码。人类rad51蛋白是由339个氨基酸组成的蛋白，具有由5个短螺旋构成的致密区结构，该致密区被认为能由氨基末端的磷酸化所调控与dna结合(cellular and molecular life sciences,2020，77，3–18)。在dna修复过程中，rad51蛋白发挥着链转移或链交换活性，启动dna同源配对，即在单链dna(ssdna)上组装，生成螺旋纤维搜索同源双链dna(dsdna)，从而在最初的单链dna与互补链之间形成新的配对碱基(nature structural&molecular biology,2017，24，40–46)。

3、研究表明，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中，rad51蛋白表达水平升高。rad51的高表达导致肿瘤对dna损伤的修复能力增强，引起肿瘤侵袭转移能力增强和肿瘤对于放化疗的耐受。rad51抑制剂单用或与prap抑制剂联合应用，对于部分肿瘤具有较好的临床治疗潜力。因此，开发新型rad51抑制剂逐渐成为抗肿瘤药物的研究热点之一(pharmacology&therapeutics，2020，208，107492)。

4、中国专利申请cn201880072664.5(wo2019051465)公布了例如下式结构(化合物67a)的化合物，是rad51的小分子抑制剂。

5、

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明的芳香化合物能够抑制rad51活性及肿瘤细胞增殖；具有良好的药代动力学特征。

2、本发明提供了一种式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、环cy1为其中，1位与环cy2相连；

6、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的或取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基和取代的c3-6单环环烷基被1、2、3或4个raa取代；

7、rb和rc独立地为氢、未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的或取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基和取代的c3-6单环环烷基被1、2、3或4个raa取代；

8、raa独立地为氘或卤素；

9、环cy2为未取代的或取代的c3-12环烷基、或未取代的或取代的3-12元杂环烷基；所述取代的c3-12环烷基和取代的3-12元杂环烷基被1、2、3或4个rd取代；

10、rd独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

11、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

12、x2为

13、当x3与环cy2的氮原子相连时，则x3为单键；当x3与环cy2的碳原子相连时，则x3为-nrx3-或-o-；

14、x4为-nrx4-或-o-；

15、rx1、rx2、rx3和rx4独立地为h或c1-6烷基；

16、r1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c2-6烯基、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的c6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的c1-6烷基、取代的c2-6烯基、取代的c3-12环烷基、取代的c6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

17、r1a为卤素、oh、cn、c3-6环烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-nr1a-1r1a-2、或被1、2、3或4个r1a-3取代的c1-6烷基(例如，r1a独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或-nr1a-1r1a-2)；

18、r1a-1和r1a-2独立地为h或c1-6烷基；

19、r1a-3独立地为

20、r1a-3-1独立地为c1-6烷基；

21、r2为h、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2；所述取代的c1-6烷基、取代的c3-12环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r2a取代；

22、r2-1和r2-2独立地为h、未取代的或取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个r2a取代；

23、或者r2-1和r2-2与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基；

24、r2a独立地为oh、c1-6烷氧基或c6-10芳氧基；

25、r3为h；

26、r4为h、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c3-6单环环烷基、或未取代的或取代的3-7元杂环烷基；所述取代的c1-6烷基、取代的c3-6单环环烷基和取代的3-7元杂环烷基被1、2、3或4个r4a取代；

27、r4a独立地为卤素、oh、cn、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的c6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的c3-12环烷基、取代的c6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r4a-1取代；

28、r4a-1独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

29、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子或杂原子基团独立地为n、o、s或c(＝o)，杂原子或杂原子基团的个数独立地为1、2、3或4个。

30、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以独立地为c1-4烷基，例如甲基或乙基。

31、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述未取代的或取代的c3-6单环环烷基中的c3-6单环环烷基可以独立地为环丙基。

32、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述取代的c1-6烷基可以独立地被1个、2个或3个raa取代，例如3个raa取代。

33、在一些实施方案中，raa的定义中，所述卤素可以独立地为f。

34、在一些实施方案中，环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。

35、在一些实施方案中，环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基中的c3-12环烷基可以为c3-6单环环烷基或c6-12桥环烷基，例如又例如或，其中可以为顺式构型或反式构型

36、在一些实施方案中，x1的定义中，-nrx1c(o)o-中的o原子与r1相连。

37、在一些实施方案中，rx1、rx2、rx3和rx4可以独立地为h。

38、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如异丙基。

39、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的c6-10芳基中的c6-10芳基可以为苯基。

40、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为单环3-7元杂环烷基。杂原子可以为o。杂原子的个数可以为1个。

41、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为氧杂环丁基，例如

42、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基。杂原子独立地可以为n或o。杂原子的个数可以为1个或2个。

43、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如(还例如

44、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1或2个r1a取代，例如被1个或2个r1a取代，又例如被1个r1a取代。

45、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1或2个r1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如(还例如又例如

46、在一些实施方案中，r1a的定义中，所述c1-6烷基为c1-4烷基，例如甲基或乙基。

47、在一些实施方案中，r1a的定义中，所述c1-6卤代烷基为c1-4卤代烷基，例如或-cf3，又例如-cf3；

48、在一些实施方案中，r1a的定义中，卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

49、在一些实施方案中，r1a的定义中，所述c3-6环烷基为c3-4环烷基，例如

50、在一些实施方案中，r1a-1和r1a-2的定义中，所述c1-6烷基为c1-4烷基，例如甲基或乙基。

51、在一些实施方案中，r1a-3-1的定义中，所述c1-6烷基为c1-4烷基，例如甲基或乙基。

52、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。

53、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基中的c3-12环烷基可以为c3-6单环环烷基，例如环丙基。

54、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为5-6元杂芳基。杂原子可以为n。杂原子的个数可以为4个。

55、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为四氮唑基，例如

56、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如异丙基。

57、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基杂原子可以为o。杂原子的个数可以为1个。

58、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基可以为氧杂环丁基，又例如

59、在一实施方案中，x2的定义中，中的n原子与r2相连。

60、在一些实施方案中，x2的定义中，中的s原子与r2相连。

61、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；例如，为

62、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，rb为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；例如，为

63、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，rc为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；例如，为

64、在一些实施方案中，ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代。

65、在一些实施方案中，ra为c1-6烷基、c3-6单环环烷基、被1、2或3氟取代的c1-6烷基或被1、2或3氘取代的c1-6烷基，例如甲基、乙基、三氟甲基或

66、在一些实施方案中，rb和rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基。

67、在一些实施方案中，环cy2为未取代的c3-12环烷基、或未取代的3-12元杂环烷基。

68、在一些实施方案中，环cy2为未取代的c3-12环烷基。

69、在一些实施方案中，环cy2为c3-8环烷基。

70、在一些实施方案中，环cy2为环己基或二环辛烷基。

71、在一些实施方案中，x1为-nrx1-或-nrx1c(o)o-。

72、在一些实施方案中，rx1、rx2和rx3独立地为h。

73、在一些实施方案中，x4为-o-。

74、在一些实施方案中，r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代。

75、在一些实施方案中，r1为未取代的c1-6烷基、未取代的苄基、未取代的苯基、未取代的3-6元杂环烷基或未取或取代的5-6元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基)，所述取代的5-6元杂芳基被1或2个r1a取代。

76、在一些实施方案中，r1a为卤素、c3-6环烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或、被1或2个r1a-3取代的c1-6烷基。

77、在一些实施方案中，r1a为c1-6烷基、被1个r1a-3取代的c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-4烷基、c3-4环烷基、被1个r1a-3取代的c1-4烷基、或c1-4卤代烷基，又例如甲基、乙基、或-cf3。

78、在一些实施方案中，raa独立地为氘或氟。

79、在一些实施方案中，r1a-3独立地为

80、在一些实施方案中，r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2。

81、在一些实施方案中，r2优选为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2。

82、在一些实施方案中，r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基。

83、在一些实施方案中，r4为未取代的c1-6烷基。

84、在一些实施方案中，环cy2为例如其中可以为顺式构型或反式构型。

85、在一些实施方案中，x1为-nh-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-或

86、在一些实施方案中，x2为

87、在一些实施方案中，x3为-nh-。

88、在一些实施方案中，r1为异丙基、苯基、苄基、(例如异丙基、苯基、苄基、又例如异丙基、苯基、苄基、

89、在一些实施方案中，r1为异丙基、

90、在一些实施方案中，r2为h、-nh2、-n(ch3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或例如h、-nh2、-n(ch3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或

91、在一些实施方案中，r2为h、-nh2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或

92、在一些实施方案中，r2为-nh2或环丙基。

93、在一些实施方案中，r4为异丙基或

94、在一些优选实施方案中，-x2-r2为

95、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

96、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

97、rb和rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；

98、raa独立地为氘或卤素；

99、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

100、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

101、x2为

102、x3为-nrx3-；

103、x4为-o-；

104、rx1、rx2和rx3独立地为h；

105、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

106、r1a独立地为c1-6烷基、c3-6环烷基、被1或2个r1a-3取代的c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基或c1-6卤代烷基，还例如c1-6烷基；

107、r1a-3独立地为

108、r1a-3-1独立地为c1-6烷基；

109、r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2；

110、r2-1和r2-2独立地为h或未取代的c1-6烷基；

111、r3为h；

112、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

113、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

114、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

115、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

116、raa独立地为氘或卤素；

117、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

118、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

119、x2为

120、x3为-nrx3-；

121、x4为-o-；

122、rx1、rx2和rx3独立地为h；

123、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

124、r1a独立地为c1-6烷基、c3-6环烷基、被1或2个r1a-3取代的c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基或c1-6卤代烷基，还例如c1-6烷基；

125、r1a-3独立地为

126、r1a-3-1独立地为c1-6烷基；

127、r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2；

128、r2-1和r2-2独立地为h或未取代的c1-6烷基；

129、r3为h；

130、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

131、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

132、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

133、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

134、raa独立地为氘或卤素；

135、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

136、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

137、x2为

138、x3为-nrx3-；

139、x4为-o-；

140、rx1、rx2和rx3独立地为h；

141、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

142、r1a独立地为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

143、r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2；

144、r2-1和r2-2独立地为h；

145、r3为h；

146、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

147、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

148、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

149、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

150、raa独立地为氘或卤素；

151、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

152、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

153、x2为

154、x3为-nrx3-；

155、x4为-o-；

156、rx1、rx2和rx3独立地为h；

157、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

158、r1a独立地为c1-6烷基；

159、r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2；

160、r2-1和r2-2独立地为h；

161、r3为h；

162、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

163、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；

164、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

165、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

166、raa独立地为氘或卤素；

167、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

168、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-或-nrx1c(o)nrx1-；

169、x2为

170、x3为-nrx3-；

171、

172、rx1、rx2和rx3独立地为h；

173、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

174、r1a独立地为c1-6烷基、c3-6环烷基、被1或2个r1a-3取代的c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基或c1-6卤代烷基，还例如c1-6烷基；

175、r1a-3独立地为

176、r1a-3-1独立地为c1-6烷基；

177、r2为h、未取代的c1-6烷基或-nr2-1r2-2；

178、r2-1和r2-2独立地为h或未取代的c1-6烷基；

179、r3为h；

180、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

181、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

182、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

183、ra为c1-6烷基(例如甲基)；

184、x2为

185、r2为-nr2-1r2-2。

186、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

187、ra为c1-6烷基；

188、x1为-nh-；

189、r1为取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

190、r1a独立地为被1或2个r1a-3取代的c1-6烷基(例如甲基)；

191、r1a-3独立地为

192、r1a-3-1独立地为c1-6烷基(例如甲基)；

193、x2为r2为-nr2-1r2-2(例如-nh2)；r2-1和r2-2独立地为h、未取代的或取代的c1-6烷基。

194、在一些实施方案中：

195、

196、其中，

197、环cy1为其中，1位与环cy2相连；

198、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的或取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基和取代的c3-6单环环烷基被1、2、3或4个raa取代；

199、rb和rc独立地为氢、未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的或取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基和取代的c3-6单环环烷基被1、2、3或4个raa取代；

200、raa独立地为氘或卤素；

201、环cy2为未取代的或取代的c3-12环烷基、或未取代的或取代的3-12元杂环烷基；所述取代的c3-12环烷基和取代的3-12元杂环烷基被1、2、3或4个rd取代；

202、rd独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

203、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

204、x2为

205、当x3与环cy2的氮原子相连时，则x3为单键；当x3与环cy2的碳原子相连时，则x3为-nrx3-或-o-；

206、x4为-nrx4-或-o-；

207、rx1、rx2、rx3和rx4独立地为h或c1-6烷基；

208、r1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c2-6烯基、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的c6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的c1-6烷基、取代的c2-6烯基、取代的c3-12环烷基、取代的c6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

209、r1a独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或-nr1a-1r1a-2；

210、r1a-1和r1a-2独立地为h或c1-6烷基；

211、r2为h、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2；所述取代的c1-6烷基、取代的c3-12环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r2a取代；

212、r2-1和r2-2独立地为h、未取代的或取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个r2a取代；

213、或者r2-1和r2-2与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基；

214、r2a独立地为oh、c1-6烷氧基或c6-10芳氧基；

215、r3为h；

216、r4为h、未取代的或取代的c1-6烷基、未取代的或取代的c3-6单环环烷基、或未取代的或取代的3-7元杂环烷基；所述取代的c1-6烷基、取代的c3-6单环环烷基或取代的3-6元杂环烷基被1、2、3或4个r4a取代；

217、r4a独立地为卤素、oh、cn、未取代的或取代的c3-12环烷基、未取代的或取代的c6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的c3-12环烷基、取代的c6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r4a-1取代；

218、r4a-1独立地为卤素、oh、cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

219、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子或杂原子团独立地为n、o、s或c(＝o)，杂原子或杂原子团的个数独立地为1、2、3或4个。

220、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以独立地为c1-4烷基，例如甲基或乙基。

221、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述未取代的或取代的c3-6单环环烷基中的c3-6单环环烷基可以独立地为环丙基。

222、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述取代的c1-6烷基可以独立地被3个raa取代。

223、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述取代的c1-6烷基可以独立地为-cf3或-cd3。

224、在一些实施方案中，ra、rb和rc的定义中，所述取代的c3-6单环环烷基可以被3个raa取代。

225、在一些实施方案中，raa的定义中，所述卤素可以独立地为f。

226、在一些实施方案中，环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。

227、在一些实施方案中，环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基中的c3-12环烷基可以为c3-6单环环烷基或c6-12桥环烷基，例如又例如或，其中可以为顺式构型或反式构型

228、在一些实施方案中，x1的定义中，-nrx1c(o)o-中的o原子与r1相连。

229、在一些实施方案中，x2的定义中，中的n原子与r2相连。

230、在一些实施方案中，x2的定义中，中的s原子与r2相连。

231、在一些实施方案中，rx1、rx2、rx3和rx4可以独立地为h。

232、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如异丙基。

233、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的c6-10芳基中的c6-10芳基可以为苯基。

234、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为单环3-7元杂环烷基。杂原子可以为o。杂原子的个数可以为1个。

235、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为氧杂环丁基，例如

236、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基。杂原子独立地可以为n或o。杂原子的个数可以为1个或2个。

237、在一些实施方案中，r1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如

238、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1个r1a取代。

239、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1或2个r1a取代。

240、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1个r1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如

241、在一些实施方案中，r1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1或2个r1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如

242、在一些实施方案中，r1a为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-4烷基或c1-4卤代烷基，又例如甲基、乙基或-cf3。

243、在一些实施方案中，r1a为c1-6卤代烷基，例如c1-4卤代烷基，又例如-cf3。

244、在一些实施方案中，r1a为c1-6烷基，例如c1-4烷基，又例如甲基或乙基。

245、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。

246、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基中的c3-12环烷基可以为c3-6单环环烷基，例如环丙基。

247、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为5-6元杂芳基。杂原子可以为n。杂原子的个数可以为4个。

248、在一些实施方案中，r2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为四氮唑基，例如

249、在一些实施方案中，r2的定义中，-nr2-1r2-2可以为-nh2或-n(ch3)2。

250、在一些实施方案中，r2的定义中，-nr2-1r2-2可以为-n(ch3)2。

251、在一些实施方案中，r2的定义中，-nr2-1r2-2可以为-nh2。

252、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可以为c1-4烷基，例如异丙基。

253、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基杂原子可以为o。杂原子的个数可以为1个。

254、在一些实施方案中，r4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基可以为氧杂环丁基，又例如

255、在一些实施方案中，ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代。

256、在一些实施方案中，rb和rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基。

257、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；例如，为

258、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，rb为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；例如，为

259、在一些实施方案中，环cy1的定义中，中，rc为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；例如，为

260、在一些实施方案中，环cy1为例如

261、在一些实施方案中，环cy1为

262、在一些实施方案中，环cy1为

263、在一些实施方案中，环cy1为

264、在一些实施方案中，环cy1为例如

265、在一些实施方案中，环cy1为

266、在一些实施方案中，环cy1为例如

267、在一些实施方案中，环cy2为未取代的c3-12环烷基、或未取代的3-12元杂环烷基。

268、在一些实施方案中，环cy2为例如其中可以为顺式构型或反式构型

269、在一些实施方案中，x1为-nh-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-或

270、在一些实施方案中，x2为

271、在一些实施方案中，x3为-nrx3-，例如-nh-。

272、在一些实施方案中，x4为-o-。

273、在一些实施方案中，r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代。

274、在一些实施方案中，r1为异丙基、苯基、苄基、

275、在一些实施方案中，r1为异丙基、苯基、苄基、

276、在一些实施方案中，r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2，例如h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2。

277、在一些实施方案中，r2为h、-nh2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或例如h、-nh2、乙基、叔丁基或环丙基。

278、在一些实施方案中，r2为h、-nh2、-n(ch3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或例如h、-nh2、-n(ch3)2、乙基、叔丁基或环丙基。

279、在一些实施方案中，r2为-n(ch3)2。

280、在一些实施方案中，r4为未取代的c1-6烷基或未取代的c3-6单环环烷基。

281、在一些实施方案中，r4为异丙基或

282、在一些实施方案中，r4为异丙基。

283、在一些实施方案中，r4为

284、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

285、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

286、rb和rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的c1-6烷基；

287、raa独立地为氘或卤素；

288、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

289、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

290、x2为

291、x3为-nrx3-；

292、x4为-o-；

293、rx1、rx2和rx3独立地为h；

294、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

295、r1a独立地为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基；r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-nr2-1r2-2；

296、r2-1和r2-2独立地为h；

297、r3为h；

298、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

299、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

300、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

301、raa独立地为氘或卤素；

302、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

303、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-、-nrx1c(o)nrx1-或

304、x2为

305、x3为-nrx3-；

306、x4为-o-；

307、rx1、rx2和rx3独立地为h；

308、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的c6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

309、r1a独立地为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基；

310、r2为h、未取代的c1-6烷基、未取代的c3-12环烷基或-nr2-1r2-2；

311、r2-1和r2-2独立地为h；

312、r3为h；

313、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

314、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

315、在一些实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

316、ra为未取代的或取代的c1-6烷基、或未取代的c3-6单环环烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

317、raa独立地为氘或卤素；

318、环cy2为未取代的c3-12环烷基；

319、x1为-nrx1-、-nrx1c(o)o-或-nrx1c(o)nrx1-；

320、x2为

321、x3为-nrx3-；

322、x4为-o-；

323、rx1、rx2和rx3独立地为h；

324、r1为未取代的苄基、未取代的c1-6烷基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

325、r1a独立地为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，例如c1-6烷基；

326、r2为h、未取代的c1-6烷基或-nr2-1r2-2；

327、r2-1和r2-2独立地为h；

328、r3为h；

329、r4为未取代的c1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；

330、上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

331、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

332、ra为c1-6烷基(例如甲基)；

333、x2为

334、r2为-nr2-1r2-2。

335、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

336、ra为取代的c1-6烷基(例如甲基)；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

337、raa独立地为卤素。

338、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

339、ra为取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

340、raa独立地为卤素；

341、x2为

342、r2为-nr2-1r2-2。

343、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

344、ra为取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

345、raa独立地为卤素；

346、x2为

347、r2为c1-6烷基(例如乙基或叔丁基)。

348、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

349、ra为取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

350、raa独立地为卤素；

351、x1为-nrx1-；

352、r1为未取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)；

353、x2为

354、r2为c1-6烷基(例如乙基)。

355、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

356、ra为取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

357、raa独立地为氘或卤素；

358、x2为

359、r2为-nr2-1r2-2(例如-nh2)。

360、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

361、ra为未取代的或取代的c1-6烷基；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

362、raa为氘；

363、x1为-nrx1-；

364、r1为取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

365、r1a独立地为c1-6烷基；

366、x2为r2为c1-6烷基(例如乙基或叔丁基)；或者x2为r2为-nr2-1r2-2(例如-nh2)。

367、在一些优选实施方案中，环cy1为其中，1位与环cy2相连；

368、ra为未取代的或取代的c1-6烷基(例如甲基)；所述取代的c1-6烷基被1、2、3或4个raa取代；

369、raa独立地为氘或卤素；

370、x1为-nrx1-或-nrx1c(o)o-；

371、r1为未取代的c1-6烷基(例如异丙基)、或未取代的或取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个r1a取代；

372、r1a独立地为c1-6烷基；

373、x2为r2为c1-6烷基(例如乙基或叔丁基)；或者x2为r2为-nr2-1r2-2(例如-nh2)。

374、在一些优选实施方案中，环cy1为

375、-x2-r2为

376、在一些优选实施方案中，环cy1为

377、-x2-r2为

378、x1为-nrx1c(o)nrx1-。

379、在一些优选实施方案中，环cy1为

380、-x2-r2为

381、x1为-nrx1-。

382、在一些优选实施方案中，环cy1为

383、-x2-r2为

384、x1为-nrx1c(o)nrx1-；

385、r1为苄基。

386、在一些优选实施方案中，环cy1为

387、-x2-r2为

388、x1为-nrx1-；

389、r1为5-12元杂芳基。

390、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式a或式b所示的结构：

391、

392、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

393、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式a-1、式a-2、式a-3、式a-4、式a-5、式a-6、式a-7、式a-8、式a-9或式b-1所示的结构：

394、

395、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

396、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式a-10、式a-11、式a-12、式a-13、式a-14、式a-15、式a-16、式a-17或式b-2所示的结构：

397、

398、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

399、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式c所示的结构：

400、

401、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

402、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式c-1、式c-2、式c-3、式c-4或式c-5所示的结构：

403、

404、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

405、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式c-6、式c-7或式c-8所示的结构：

406、

407、

408、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

409、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式c-9或式c-10所示的结构：

410、

411、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

412、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式d所示的结构：

413、

414、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

415、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式d-1、式d-2或式d-3所示的结构：

416、

417、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

418、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式d-4所示的结构：

419、

420、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

421、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式e所示的结构：

422、

423、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

424、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式e-1、式e-2或式e-3所示的结构：

425、

426、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

427、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有式e-4所示的结构：

428、

429、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

430、上述任一式中，环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。例如环cy2的定义中，所述未取代的或取代的c3-12环烷基中的c3-12环烷基可以为c3-6单环环烷基，例如又例如

431、其中可以为顺式构型或反式构型

432、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有以下任一结构：

433、

434、

435、

436、

437、

438、

439、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有以下任一结构：

440、

441、

442、

443、在一些实施方案中，所述式i所示的化合物可以具有以下任一结构：

444、

445、

446、

447、另一方面，本发明还提供了一种上述式i所示的化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：

448、方法a：式i-a所示的化合物和式i-a1或式i-a2所示或的化合物(例如在乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下；或者，二氧六环和水中，在pd(dppf)cl2和碳酸氢钠存在下；或者，二氧六环和水中，在pd(pph3)4和碳酸钾存在下；或者，二氧六环和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

449、

450、其中，环cy1为环cy1a为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

451、方法b：式i-b所示的化合物和式i-b1所示的化合物(例如在四氢呋喃中，碳酸钠存在下；或者，在四氢呋喃中，碳酸氢钠存在下；或者，在二氯甲烷中，碳酸钠存在下)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

452、

453、其中，x3为-nh-，其余基团的定义如本发明任一方案所述；

454、方法c：式i-c所示的化合物和式i-c1所示的化合物(例如在2-甲基四氢呋喃或甲醇中)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

455、

456、其中，x1为-nrx1c(o)nrx1-，-x1cr1c为或者x1为x1cr1c为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

457、方法d：式i-d所示的化合物(例如甲醇中，在催化剂pd/c存在下)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

458、

459、其中，环cy2为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

460、方法e：式i-e所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式i所示的化合物，

461、

462、其中，r1为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

463、方法f：式i-f1所示的化合物和式i-f2所示的化合物(例如二氧六环中，在pd(dppf)cl2和醋酸钾存在下；或者乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

464、

465、其中，环cy1为环cy2为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

466、方法g：式i-g所示的化合物经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

467、

468、其中，r4为异丙基，x4为-o-，其余基团的定义如本发明任一方案所述；

469、方法h：式i-h所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

470、

471、其中，-x2-r2为其余基团的定义如本发明任一方案所述。

472、方法i：式i-i所示的化合物经如下所示的反应，得到式i所示的化合物，

473、

474、其中，hal为卤素(例如br)，x1为-nh-，r1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，其余基团的定义如本发明任一方案所述；

475、方法j：式i-j所示的化合物经如下所示的反应(例如在乙腈和碘化钠存在下)，得到式i所示的化合物，

476、

477、其中，r1为其余基团的定义如本发明任一方案所述；

478、方法e-1：式i-e1所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式i所示的化合物，

479、

480、其中，r1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，r1e为r1对应的二价基团，其余基团的定义如本发明任一方案所述；

481、方法e-2：在溶剂(例如二氯甲烷)中，式i-e2所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式i所示的化合物，

482、

483、其中，r1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，r1e为r1对应的二价基团，-x2-r2为其余基团的定义如本发明任一方案所述。

484、另一方面，本发明还提供了一种式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f1、i-g、i-h、i-i、i-e1、i-e2或i-f2所示的化合物，

485、

486、

487、其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。

488、在一些实施方案中，所述式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f1、i-g、i-h、i-e1或i-i所示的化合物为以下任一结构：

489、

490、

491、

492、在一些实施方案中，所述式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f1、i-g、i-h、i-e1、i-e2、或i-i所示的化合物为以下任一结构：

493、

494、另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含(i)上述式i所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。

495、另一方面，本发明还提供了一种上述式i所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐作为药物的应用。

496、另一方面，本发明还提供了一种上述式i所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗或预防与rad51相关疾病的药物中的应用。

497、另一方面，本发明还提供了一种治疗与rad51相关疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者施加上述式i所示的化合物(优选地，向需要此治疗的受试者施加治疗有效量的上述式i所示的化合物)，或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，或上述药物组合物。在一些实施方案中，所述rad51相关疾病的可以为癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病或神经退行性疾病。

498、在一些实施方案中，所述癌症可为多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、肉瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺肿瘤)、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌或b细胞恶性肿瘤。

499、定义说明

500、除非另外说明，本技术中所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。

501、本技术中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。

502、本技术中，术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体(例如z-异构体、e-异构体)、旋光异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

503、本技术中，术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。例如，下式1-1和1-2可互换使用，表示该化合物以顺式异构体形式存在；下式1-3和1-4可互换使用，表示该化合物以反式异构体形式存在。

504、

505、本技术中，术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、18f、35s和36cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。

506、本技术中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。

507、本技术中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

508、本技术中，术语“羟基”表示–oh。

509、本技术中，术语“苄基”表示–ch2-苯。

510、本技术中，术语“烷基”是指具有一定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。c1–6烷基是指具有1–6个(例如1、2、3、4、5、6个)碳原子的烷基，包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。

511、本技术中，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。

512、本技术中，术语“烷氧基”是指基团-o-rx，其中，rx为如上所定义的烷基。

513、本技术中，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。

514、本技术中，术语“烯基”是指分子中含有碳碳双键的不饱和烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。

515、本技术中，术语“环烷基”是指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。术语“c3-12环烷基”指具有3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)环碳原子的环烷基，包括c3-6单环环烷基、c6-12螺环烷基、c6-12稠环烷基和c6-12桥环烷基。

516、本技术中，术语“c3-6单环环烷基”是指具有3至6个环碳原子的饱和单环环状烃基，包括c3、c4、c5或c6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

517、本技术中，术语“螺环烷基”是指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。

518、本技术中，术语“稠环烷基”是指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。

519、本技术中，术语“桥环烷基”是指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“c6-12桥环烷基”指具有6至12个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。

520、本技术中，除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(并环)、桥联的(桥环)或螺的(螺环)环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子，并且是饱和的。

521、本技术中，本文中描述环状基团中的“x–y元”是指环上的原子数目为x–y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。

522、本技术中，术语“被......取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

523、一般而言，术语“被......取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立的，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

524、当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

525、当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c1～c4烷基”前没有“未取代的或取代”的限定时，仅指“c1～c4烷基”本身或“未取代的c1～c4烷基”。

526、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“环烷基”或“杂环烷基”，则应该理解，该“环烷基”或“杂环烷基”分别代表连接的“亚环烷基基团”或“亚杂环烷基基团”。

527、本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

528、本技术中，术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

529、应该理解，在本技术中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

530、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本技术中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

531、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

532、本技术中，术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

533、本技术中，术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。

534、根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型。

535、本发明所述化合物在临床上可采用常规给药方式。

536、本技术中，术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

537、除非另有说明，本技术采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

538、除非另有指明，本技术采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。

539、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

540、本发明所用试剂和原料均市售可得或通过常规方法获得。

541、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物具有优异的rad51抑制活性，能够有效抑制相关肿瘤细胞增殖；具有良好的药代动力学特征(如半衰期、tmax、cmax、相对暴露量)，预示具有较好的体内药效或安全窗。本发明化合物在活性、药代动力学特性(如半衰期、tmax、cmax、相对生物利用度)等方面中的至少一方面优于对照化合物。