一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以fgfr1为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、在蛋白激酶这个领域，成纤维细胞生长因子受体fgfr1家族在肿瘤治疗中是一个非常有吸引力的靶点。受体酪氨酸激酶的fgfr1家族包括四个成员，分别是fgfr1-4。它们具有高度相似的序列同源性。fgfr1激酶的过表达与多种恶性肿瘤密切相关，如乳腺癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、直肠癌等，因此肿瘤医学不断对其研究和对癌症的诊断和治疗。抑制与疾病相关的蛋白激酶，阻断并破坏肿瘤细胞的信号传递，可通过多种方法来实现，但由于合成的反义寡核苷酸易受核酶的攻击而降解，rna干扰技术存在安全性、稳定性和脱靶效应等问题，因此新药研发人员尝试从有机合成小分子中筛选fgfr1的化学小分子抑制剂。目前为止已有4款fgfr抑制剂上市，包括erdafitinib、pemigatinib、infigrarinib以及tas-120。其中tas-120作为首个上市的不可逆fgfr抑制剂，用于治疗携带fgfr2基因重排(包括基因融合)的局部晚期或转移性胆管癌患者，这一成功的共价键应用为我们提供设计灵感，不可逆结合被认为是一种实用的机制，用于可逆抑制剂对耐药突变体以及对atp具有高亲和力的酪氨酸激酶无效的情况。因此靶向fgfr1的不可逆抑制剂尚有很大前景，目前开发能够克服上述缺点的新型fgfr1抑制剂是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是为解决上述技术问题，提供一类以fgfr1为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途。该化合物可以选择性地抑制fgfr激酶的磷酸化从而用于治疗与此激酶密切联系的恶性肿瘤。

2、一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物，具有下列结构通式：

3、

4、其中，r1可以选自卤素、三氟甲基、c1-c6烷基或者c1-c6烷氧基中的一个；

5、r2可以选自为h或者c1～c5烷基中的任意一种；

6、其中m为0或1或2；

7、作为优选：r1可以选自f,cl,ch3,och3或cf3中的任意一种；

8、作为优选，r2可以选自h,ch3,ch2ch3中的任意一种；

9、作为优选，m＝0；

10、r3选自下列任一取代基团：

11、

12、其中，r6选自cl或甲基；r7选自h或cl；r5选自乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟乙烯基、甲基、乙基、苯基、四氢呋喃-2-基或丙烯酰胺基。

13、r3进一步选自下列任一取代基团：

14、

15、r4选自下列任一取代基团：

16、

17、以上r1,r2,r3,r4中的取代基可以任意组合。

18、作为优选，所述的r1为cl；

19、所述的r2为h；

20、m为0；

21、所述的r3为

22、所述的r4选自下列任一取代基团：

23、

24、本申请的化合物可以以其药学上可接受的盐的形式存在。

25、所述药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

26、本发明还提供了一种所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物在药物制备中的应用，所述的药物为抗肿瘤药物。

27、作为优选，所述的抗肿瘤药物以fgfr1为靶点。

28、作为优选，所述的药物用来治疗肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成纤维细胞瘤、子宫癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、肾癌、淋巴瘤、宫颈癌、头颈部鳞癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、胃癌、白血病中的一种或者多种，作为进一步的优选，所述的药物用来治疗非小细胞肺癌。

技术特征：

1.一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，为结构如式(i)所示的化合物、同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐，或其前药、或其代谢物：

2.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，所述的r3选自下列任一取代基团：

3.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，所述的r1选自f,cl或者ch3,och3或cf3。

4.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，所述的r2为h,ch2或c2h5。

5.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，所述的r1为cl；

6.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，为以下化合物、其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐，或其前药、或其代谢物中的一种：n-(4-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(4-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(4-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(4-((5-甲氧基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(2-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(2-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；n-(2-((5-甲氧基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

7.一种含有权利要求1～6任一项所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的制剂形式为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂、纳米制剂的任一种。

8.一种如权利要求1-6任一项所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗与fgfr相关的疾病或病症；

9.根据权利要求8所述的应用，其中所述与fgfr相关的疾病和病症选自癌症、骨骼障碍或软骨细胞障碍、低磷血症障碍和纤维化疾病。

10.根据权利要求8所述的应用，其中所述与fgfr相关的癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成纤维细胞瘤、子宫癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、肾癌、淋巴瘤、宫颈癌、头颈部鳞癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、胃癌、白血病中的一种或者多种。

技术总结
本发明公开了一种2,4,5‑三取代嘧啶类化合物，其结构如式(I)的化合物、同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐，或其前药、或其代谢物：其中，R1可以选自卤素、烷基或者烷氧基中的一个；R2可以选自为H或者C1‑C2烷基中的任意一种；R3、R4可以多种取代基选择。该化合物可以抑制FGFR1，可作为一种潜在的抗肿瘤药物。

技术研发人员：李校堃,刘志国,林丽,郑小辉
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12