一种苯磺顺阿曲库铵的精制方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵的精制方法。


背景技术：

2.苯磺顺阿曲库铵是葛兰素史克研发的一种神经肌肉阻断剂，其作用机理为在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用，达到肌肉松弛目的。临床上作为肌松药，主要用于手术和其他操作以及重症监护治疗，作为全麻的辅助用药或在重症监护病房(icu)起镇静作用；它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行。
3.其中文化学名为(1r,1’r,2r,2’r)-2,2
’‑
(3,11-二氧代
–
4,10
–
二氧十三烷-1,13-二基)双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基
–
2-甲基
–
1-((3，4-二甲氧基苯基)甲基)异喹啉鎓]二苯磺酸盐，结构如下所示：。
[0004]
苯磺顺阿曲库铵分子中存在4个手性中心，实际会产生10个异构体，分离收率低且纯化困难。且产品极易吸湿，由于结构中存在的两个酯键对酸、碱皆不稳定，易水解产生ep-a和ep-f，同时两个季铵盐结构在碱性或高温下即会迅速发生hofmann消除，生成ep-o和ep-c。具体降解过程见下式：因此产品会逐渐降解生成杂质ep-a、ep-f、ep-o、ep-c及在该检测波长中无吸收的其他杂质，这对药品的安全性、有效性和可控性具有极大挑战。
[0005]
因此，开发一种后处理简单，适合工业化、且得到高质量的终产品的精制方法是本领域研究的重点。


技术实现要素：

[0006]
为了解决现有技术中的问题，本发明通过现精制方法进行改善，在满足药品质量标准的前提下，提高了产品在贮存期间的稳定性，使得产品更易保存。
[0007]
本发明提供了一种改善苯磺顺阿曲库铵贮存期间有关物质稳定性方法，通过在精制时加入表面活性剂提高产品的稳定性，制备得到样品各检测项目均能满足现有的质量标准。
[0008]
本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵的精制方法，所述苯磺顺阿曲库铵的精制方法包括如下步骤：（a）将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷，搅拌溶解；（b）在步骤（a）中的苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液加入苯磺酸固体和表面活性剂，搅拌溶解，所述苯磺酸固体和表面活性剂与苯磺顺阿曲库铵粗品的重量比为：苯磺顺阿曲库铵粗品：表面活性剂：苯磺酸=1：0.05%~0.5%：0.02%~0.5%；（c）在步骤（b）中得到反应液中加入乙醚，控温10-30℃，保温搅拌析晶，过滤，滤饼以乙醚淋洗，70-90℃下减压干燥3-5h，得苯磺顺阿曲库铵精品。
[0009]
进一步的，所述步骤（a）中苯磺顺阿曲库铵粗品重量与二氯甲烷的体积配为1:2～5。
[0010]
进一步的，所述步骤（b）中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠中的任一种。
[0011]
进一步的，所述步骤（c）中所述苯磺顺阿曲库铵粗品重量与乙醚的体积配比为1:10～20。
[0012]
进一步的，所述步骤（c）中，搅拌析晶时间为0.5-2h。
[0013]
本发明的苯磺顺阿曲库铵的精制方法，制备得到的苯磺顺阿曲库铵贮存期间性质稳定，制备得到样品各检测项目均能满足现有的质量标准，制备得到的苯磺顺阿曲库铵更易保存。
附图说明
[0014]
图1为实施例1中样品纯度液相色谱图谱图2为实施例4中样品纯度液相色谱图谱
具体实施方式
[0015]
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0016]
实施例1向100ml三口瓶中加入苯磺顺阿曲库铵粗品10.0g、二氯甲烷20ml搅拌溶清后，继续加入0.05g苯磺酸固体、0.05g十二烷基硫酸钠，搅拌溶清，在20~30℃下滴入200ml乙醚中，继续保温搅拌1h。过滤，滤饼以20ml乙醚淋洗，80℃下减压干燥4h，得苯磺顺阿曲库铵精品9.6g，收率96%。
[0017]
实施例2向250ml三口瓶中加入苯磺顺阿曲库铵粗品20.0g、二氯甲烷40ml搅拌溶清后，继续加入0.02g苯磺酸固体、0.05g十二烷基硫酸钠，搅拌溶清，在20~30℃下滴入200ml乙醚中，继续保温搅拌1h。过滤，滤饼以40ml乙醚淋洗，80℃下减压干燥4h，得苯磺顺阿曲库铵精品19.0g，收率95%。
[0018]
实施例3向250ml三口瓶中加入苯磺顺阿曲库铵粗品20.0g、二氯甲烷60ml搅拌溶清后，继续加入0.04g苯磺酸固体、0.02g十二烷基磺酸钠，搅拌溶清，在10~20℃下滴入300ml乙醚中，继续保温搅拌1h。过滤，滤饼以40ml乙醚淋洗，80℃下减压干燥4h，得苯磺顺阿曲库铵精品18.4g，收率92%。
[0019]
实施例4向250ml三口瓶中加入苯磺顺阿曲库铵粗品20.0g、二氯甲烷100ml搅拌溶清后，继续加入0.05g苯磺酸固体、0.1g十二烷基磺酸钠，搅拌溶清，在10~20℃下滴入300ml乙醚中，继续保温搅拌1h。过滤，滤饼以40ml乙醚淋洗，80℃下减压干燥4h，得苯磺顺阿曲库铵精品18.8g，收率94%。
[0020]
实施例5向2000ml三口瓶中加入苯磺顺阿曲库铵粗品100.0g、二氯甲烷1000ml搅拌溶清后，继续加入0.02g苯磺酸固体、0.05g十二烷基硫酸钠，搅拌溶清，在10~20℃下滴入2000ml乙醚中，继续保温搅拌1h。过滤，滤饼以200ml乙醚淋洗，80℃下减压干燥4h，得苯磺顺阿曲库铵精品96.4g，收率96.4%。
[0021]
实施例6苯磺顺阿曲库铵影响因素考察考察条件：市售包装，高温50℃。
[0022]
考察结果见下表（因只关注降解杂质，表中还有其他杂质未列出）：
通过以上试验可知，外购的样品以及未加表面活性剂的样品，在高温50℃的条件下，样品放置30以后，样品中的杂质ep-a、ep-f、ep-c和ep-o降解速率较快，含量升高，样品
不稳定，而本申请制备得到的样品，加入表面活性剂后，可以抑制药物的降解速率，样品中的杂质ep-a、ep-f、ep-c和ep-o含量符合质量要求，样品质量稳定。
[0023]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。


技术特征：
1.一种苯磺顺阿曲库铵的精制方法，其特征在于，所述苯磺顺阿曲库铵的精制方法包括如下步骤：（a）将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷，搅拌溶解；（b）在步骤（a）中的苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液加入苯磺酸固体和表面活性剂，搅拌溶解，所述苯磺酸固体和表面活性剂与苯磺顺阿曲库铵粗品的重量比为：苯磺顺阿曲库铵粗品：表面活性剂：苯磺酸=1：0.05%~0.5%：0.02%~0.5%；（c）在步骤（b）中得到反应液中加入乙醚，控温10-30℃，保温搅拌析晶，过滤，滤饼以乙醚淋洗，70-90℃下减压干燥3-5h，得苯磺顺阿曲库铵精品。2.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵的精制方法，其特征在于，所述步骤（a）中苯磺顺阿曲库铵粗品重量与二氯甲烷的体积配为1:2～5。3.根据权利要求2所述的苯磺顺阿曲库铵的精制方法，其特征在于，所述步骤（b）中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠中的任一种。4.根据权利要求3所述的苯磺顺阿曲库铵的精制方法，其特征在于，所述步骤（c）中所述苯磺顺阿曲库铵粗品重量与乙醚的体积配比为1:10～20。5.根据权利要求4所述的苯磺顺阿曲库铵的精制方法，其特征在于，所述步骤（c）中，搅拌析晶时间为0.5-2h。

技术总结
本发明提供一种苯磺顺阿曲库铵的精制方法，所述方法通过在精制时加入表面活性剂提高产品的稳定性，制备得到样品各检测项目均能满足现有的质量标准，操作简单，适合工业化生产，制备得到的苯磺顺阿曲库铵贮存期间性质稳定，制备得到样品各检测项目均能满足现有的质量标准，制备得到的苯磺顺阿曲库铵更易保存。制备得到的苯磺顺阿曲库铵更易保存。


技术研发人员：商俊兵 殷超 吴涛 蔡强 兰柳琴
受保护的技术使用者：润都制药(武汉)研究院有限公司 润都制药（荆门）有限公司
技术研发日：2022.11.28
技术公布日：2023/3/21