交替切向流过滤装置和灌流培养系统的制作方法

1.本发明涉及生物制药和细胞治疗技术领域，尤其涉及一种交替切向流过滤装置和灌流培养系统。


背景技术：

2.随着生物制药工艺的不断发展，蛋白类药物、抗体药物的市场需求也逐年增多，生物反应器放大工艺要求也越来越高。细胞规模化放大工艺已从简单的批量或补料分批培养发展到灌流培养技术。
3.灌流培养技术是指在放大培养工艺过程中，将细胞截留在生物反应器内，通过持续置换新鲜的培养液供给细胞生长，同时除出废弃培养基及培养产物。采用灌流培养技术，不但能够为细胞提供一个恒定的环境，有益于细胞的代谢和生长，而且能够实现持续的产物产出和产物纯化，提升生产产量及工作效率。与传统的批量或补料分批工艺相比，灌流培养的主要优势在于细胞生长环境更容易控制，细胞更健康，目的产物在生物反应器内的滞留时间更短，细胞密度及每日单位体积产率更高。
4.在灌流培养过程中，通常需要滤膜实现料液的过滤分离，目前主要的过滤方式包括：切向流过滤(tff)和交替切向流过滤(atf)。其中，在切向流过滤(tff)过程中，培养液的流动方向平行于膜表面，泵推动培养液通过滤膜，在跨膜压力的作用下部分液体和小分子穿过滤膜成为滤液培养液，由于液体流动方向与过滤方向呈垂直方向，因此能够对滤膜的表面不停进行“冲刷”，这种操作有效缓解了大颗粒和分子在膜表面富集，能够提高过滤通量，避免或缓解滤孔堵塞。而交替切向流过滤(atf)采用交替方式推动培养液通过滤膜，与tff相比，剪切力更低，积累的细胞浓度和细胞活率更高，无菌保障和长时间操作能力也更好。而且，tff的培养液是单向流动的，长时间运行会导致过滤膜堵塞而无法继续使用。atf的培养液是双向流动的，长时间运行也不会出现滤膜堵塞的情况。
5.现有的灌流培养系统通常采用隔膜泵作为培养液运动驱动动力，所述隔膜泵的滤膜(即中空纤维柔性隔膜)作为耗材在使用一段时间后需要进行更换。由于中空纤维柔性隔膜直接与隔膜泵的外壳固定连接，因此不可避免地要与培养液接触，每次更换中空纤维柔性隔膜都会沾染细菌，因此需要采用在线灭菌方式进行长时间的灭菌，不但影响工作效率，而且存在灭菌不充分的染菌风险。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于克服现有的交替切向流过滤装置存在的滤膜安装不便，更换后需要在线灭菌且仍有染菌风险的问题。
7.为解决上述技术问题，本发明提供一种交替切向流过滤装置，所述交替切向流过滤装置包括：第一柔性隔膜、第二柔性隔膜、芯腔、第一固定壳、第二固定壳、中空纤维组件、反应器对接口、润湿管和第一排液接口；
8.所述中空纤维组件包括外壳和中空纤维管，所述外壳为两端开口且内部中空的柱
状体，所述中空纤维管设置于所述外壳内，所述反应器对接口设置于所述外壳的上端并与所述外壳密封连接，所述第一排液接口设置于所述外壳的上端侧壁上并与所述外壳密封连接；
9.所述芯腔包括连为一体的芯腔本体和第一连接端，所述芯腔通过所述第一连接端与所述中空纤维组件的底部密封连接，所述第一固定壳和所述第二固定壳分别设置于所述芯腔本体的相对两侧，并与所述芯腔本体密封连接，所述芯腔本体的相对两侧均具有一内凹空腔，其中一侧的内凹空腔与所述第一固定壳位置相对，另一侧的内凹空腔与所述第二固定壳位置相对，所述第一柔性隔膜固定设置于所述第一固定壳与所述芯腔本体之间，并将所述第一固定壳与所述芯腔本体围成的腔体分成第一内腔室和第一外腔室，所述第二柔性隔膜固定设置于所述第二固定壳与所述芯腔本体之间，并将所述第二固定壳与所述芯腔本体围成的腔体分成第二内腔室和第二外腔室；
10.所述第一连接端中开设有第一流体通道，所述第一流体通道与所述中空纤维组件的中空纤维管相互连通，所述芯腔本体中开设有第二流体通道，所述第二流体通道用于连通所述第一流体通道、所述第一内腔室和所述第二内腔室，所述润湿管插设于所述第一连接端的侧壁上，并与所述第一流体通道相互连通；
11.所述第一固定壳和所述第二固定壳上均开设有通气孔，所述通气孔通过气体管道与气泵连接；所述气泵通过所述气体管道向所述第一固定壳和所述第二固定壳内充气时，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜在压差作用下向内凹陷；所述气泵通过所述气体管道从所述第一固定壳和所述第二固定壳内抽气时，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜在压差作用下向外凸起。
12.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述芯腔的纵截面呈轴对称，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜的边缘均设置有环形凹槽，所述内凹空腔的边缘嵌入于所述环形凹槽中。
13.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述第一固定壳和所述第二固定壳均为半球形壳体，所述第一固定壳和所述第二固定壳均由透明刚性材料制成，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜均由无毒、柔性材料制成。
14.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述中空纤维管包括中空管和多根中空纤维，所述多根中空纤维均沿所述中空管的长度方向设置并封装于所述中空管内。
15.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述外壳的相对两端均开设有台阶孔，所述台阶孔的开设方向与所述外壳的轴线一致，所述中空纤维管的相对两端均设置有环形密封套和固定螺母，所述固定螺母的其中一端为螺纹结构，所述固定螺母的螺纹结构拧入于所述外壳的台阶孔中，将所述环形密封套分别压紧固定在所述中空纤维管的相对两端，所述固定螺母的另一端为法兰结构，其中一个固定螺母的法兰结构与所述反应器对接口上的法兰结构相对设置并固定连接，另一个固定螺母的法兰结构与所述第一连接端的法兰结构相对设置并固定连接；
16.所述固定螺母具有纵向设置的流体通道，所述流体通道贯穿于所述固定螺母的上下两端，其中一个固定螺母的流体通道用于连通所述反应器对接口与所述中空纤维管，另一个固定螺母的流体通道用于连通所述中空纤维管与所述第一连接端。
17.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括第二排液接口，所述第二排液接
口设置于所述外壳的下端侧壁上并与所述外壳密封连接，所述第一排液接口和所述第二排液接口均用于收集废液。
18.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括：电控箱、气泵、气体管道和空气过滤器；
19.所述电控箱包括箱体、操作面板和电控单元，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体内，所述气泵通过所述气体管道分别与所述第一固定壳和所述第二固定壳的通气孔连接，所述空气过滤器设置于所述气体管道中，所述气泵、所述空气过滤器和所述操作面板均与所述电控组件电连接。
20.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括：移动小车、底板和辅助支撑组件；
21.所述箱体、所述操作面板和所述底板均固定于所述移动小车上，所述辅助支撑组件包括支撑杆固定座、支撑杆、固定夹和限位块，所述支撑杆固定座固定于所述底板上，所述支撑杆的其中一端插入于所述支撑杆固定座中，所述支撑杆的另一端与所述固定夹连接，所述固定夹套设于所述中空纤维组件的外壳上，所述限位块套设于所述支撑杆上并通过可拆卸连接方式固定在所述支撑杆上。
22.可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括支撑管，所述芯腔还包括第二连接端，所述第二连接端与所述第一连接端分别设置于所述芯腔本体的相对两端并与所述芯腔本体连为一体，所述支撑管的其中一端固定于所述底板，所述支撑管的另一端与所述芯腔的第二连接端固定连接。
23.相应的，本发明还提供一种灌流培养系统，所述灌流培养系统包括：反应器、第一蠕动泵、第二蠕动泵、第一加液单元、第二加液单元、收液单元以及如权利要求1至9中任一项所述的交替切向流过滤装置；
24.所述第一加液单元的出口经所述第一蠕动泵与所述反应器的入口连接，所述第一蠕动泵用于将所述第一加液单元中的培养液输送至所述反应器中；
25.所述反应器的出口与所述交替切向流过滤装置的反应器对接口连接，所述交替切向流过滤装置的润湿管与第二加液单元连接，所述第二加液单元通过所述润湿管向所述芯腔输送润湿液；
26.所述收液单元的入口经所述第二蠕动泵与所述交替切向流过滤装置的第一排液接口连接，所述第二蠕动泵用于将所述交替切向流过滤装置中的培养液输送至所述收液单元中；
27.当气泵向所述交替切向流过滤装置的第一固定壳和第二固定壳内充气时，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜在压差作用下向内凹陷，所述交替切向流过滤装置中的培养液在压力作用下输送至所述反应器中；
28.当气泵从所述交替切向流过滤装置的第一固定壳和所述第二固定壳内抽气时，所述第一柔性隔膜和所述第二柔性隔膜在压差作用下向外凸起，所述反应器中的培养液在压力作用下输送至所述交替切向流过滤装置中。
29.本发明的有益效果是：
30.1、所述交替切向流过滤装置采用芯腔与中空纤维组件对接，并通过充气和抽气来驱动芯腔两侧的膜片来回移动，从而带动培养液在反应器、中空纤维管以及芯腔之间来回
运动。在此过程中，向所述反应器内泵入新的培养液，并经由中空纤维组件的出口泵出一部分旧的培养液，从而实现培养液的置换，确保培养对象处于良好的生长环境中；
31.2、所述芯腔及其两侧的膜片与所述中空纤维管的外部管路(包括外壳、环形密封套、固定螺母以及固定法兰)连接在一起，构成一次性密闭系统。在使用前，采用伽马射线对所述一次性密闭系统进行灭菌即可。在使用后，将所述一次性密闭系统整体作为一次性使用的耗材直接抛弃，避免交叉感染问题。
32.3、所述交替切向流过滤装置安装简单、使用方便，采用所述交替切向流过滤装置进行灌流培养能够进一步提高生产效率，降低细胞或微生物培养过程的染菌风险。
33.4、所述交替切向流过滤装置采用双膜片结构，在相同条件下(使用同种规格膜片，过滤相同体积培养液)因反应体积扩大，耗时减少，能够进一步提高生产效率。
附图说明
34.图1是本发明实施例的交替切向流过滤装置的部分结构示意图；
35.图2是本发明实施例的交替切向流过滤装置的结构示意图；
36.图3是本发明实施例的芯腔在流体通道处的剖面示意图；
37.图4是本发明实施例的外壳的结构示意图；
38.图5是本发明实施例的交替切向流过滤装置在工作时的结构示意图；
39.图6是本发明实施例的灌流培养系统的结构示意图。
40.图中：1、第一柔性隔膜；2、第二柔性隔膜；3、芯腔；3a、内凹空腔；3b、第二流体通道；4、第一固定壳；5、第二固定壳；6、反应器对接口；7、润湿管、8、外壳；8a、第一凸台结构；8b、第二凸台结构；9、中空纤维管；10、支撑管；11、第一排液接口；12、第二排液接口；13、环形密封套；14、固定螺母；15、第一密封连接件；16、第二密封连接件；17、第三密封连接件；18、第四密封连接件；19、第五密封连接件；20、第六密封连接件；21、空气过滤器；22、箱体；23、操作面板；24、移动小车；25底板；26、支撑杆固定座；27、支撑杆；28、固定夹；29、限位块；30反应器；31、第一加液单元；32、第二加液单元；33、收液单元。
具体实施方式
41.下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相正对地重要性。
42.下面将结合附图对本发明作进一步说明。
43.请结合参考图1至图3，其为本发明实施例的交替切向流过滤装置的结构示意图。如图1至图3所示，所述交替切向流过滤装置包括：第一柔性隔膜1、第二柔性隔膜2、芯腔3、第一固定壳4、第二固定壳5、中空纤维组件、反应器对接口6、润湿管7和第一排液接口11；所述中空纤维组件包括外壳8和中空纤维管9，所述外壳8为两端开口且内部中空的柱状体，所述中空纤维管9设置于所述外壳8内，所述第一排液接口11设置于所述外壳8的上端侧壁上
并与所述外壳8密封连接，所述反应器对接口6设置于所述外壳8的上端并与所述外壳8密封连接；所述芯腔3包括芯腔本体和第一连接端，所述第一连接端的顶部与所述中空纤维组件的底部密封连接并相互连通，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5分别设置于所述芯腔本体的相对两侧，并与所述芯腔本体密封连接，所述芯腔本体的相对两侧均具有一内凹空腔3a，其中一侧的内凹空腔3a与所述第一固定壳4位置相对，另一侧的内凹空腔3a与所述第二固定壳5位置相对；所述第一柔性隔膜1固定设置于所述第一固定壳4与所述芯腔本体之间，并将所述第一固定壳4与所述芯腔本体围成的腔体分成第一内腔室和第一外腔室，所述第二柔性隔膜2固定设置于所述第二固定壳5与所述芯腔本体之间，并将所述第二固定壳5与所述芯腔本体围成的腔体分成第二内腔室和第二外腔室；所述芯腔本体中开设有第二流体通道3b，所述第二流体通道3b用于连通所述第一内腔室、所述第二内腔室和所述第一连接端，所述润湿管7插设于所述第一连接端的侧壁上，并与所述第一连接端相互连通；所述第一固定壳4和所述第二固定壳5上均开设有通气孔，所述通气孔通过气体管道与气泵连接；所述气泵通过所述气体管道向所述第一固定壳4和所述第二固定壳5内充气时，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下向内凹陷；述气泵通过所述气体管道从所述第一固定壳4和所述第二固定壳5内抽气时，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下向外凸起。
44.具体的，所述中空纤维组件包括外壳8、中空纤维管9、环形密封套13和固定螺母14。其中，所述中空纤维管9包括一中空管(图中标号未示出)以及封装于所述中空管内的多根中空纤维(图中标号未示出)。其中，所述中空管由无毒、刚性塑料制成。所述多根中空纤维沿着所述中空管的长度方向平行延伸，每根中空纤维的侧壁上均具有多个小孔，用于实现细胞物质的过滤，每根中空纤维的两端均保持敞开，从而形成从其中一端到另一端的连续通道。
45.所述中空纤维管9设置于所述外壳8中，所述外壳8由刚性材料制成，其内部中空，内部结构和尺寸与所述中空纤维管9相匹配，所述外壳8的上下两端均开设有台阶孔(图中标号未示出)，所述台阶孔的内壁上设置有螺纹结构，用于连接所述固定螺母14。
46.本实施例中，所述外壳8为圆管结构。其他实施例中，所述外壳8也可为矩形管状结构或者其他异形管状结构。优选的，所述外壳8由透明刚性材料制成，所述台阶孔的开设方向与所述外壳8的轴线方向一致。
47.所述中空纤维管9的相对两端均设置有环形密封套13和固定螺母14，所述固定螺母14的其中一端为螺纹结构，该螺纹结构与所述台阶孔内的螺纹结构相配合，所述固定螺母14的螺纹结构拧入于所述外壳8的台阶孔中，能够将所述环形密封套13压紧固定在所述中空纤维管9的端部，由此所述固定螺母14与所述中空纤维管9之间实现密封连接。所述固定螺母14的另一端为法兰结构，所述固定螺母14的法兰结构与所述反应器对接口6的法兰结构以及所述芯腔3的法兰结构相配合，对应的法兰结构之间通过密封连接件可实现密封对接。
48.如图1所示，所述中空纤维管9沿竖直方向设置，位于所述中空纤维管9上端的固定螺母14和所述反应器对接口6通过第一密封连接件15实现密封对接，位于所述中空纤维管9下端的固定螺母14和所述芯腔3的上端通过第二密封连接件16实现密封对接。
49.请结合参考图1和图3，所述芯腔3包括芯腔本体(图中标号未示出)和第一连接端
(图中标号未示出)，所述第一连接端的顶部设置有法兰结构，该法兰结构与所述固定螺母14的法兰结构相对设置并固定连接，所述第一连接端的底部与所述芯腔本体连为一体，所述芯腔本体的相对两侧均具有一内凹空腔3a，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2分别设置于所述芯腔3的相对两侧并完全覆盖所述内凹空腔3a，所述第一固定壳4与所述芯腔3其中一侧的内凹空腔位置对应，所述第二固定壳5与所述芯腔3另一侧的内凹空腔位置对应，所述第一固定壳4、所述第二固定壳5和所述内凹空腔3a的边沿均设置有法兰结构，所述第一固定壳4与其对应的内凹空腔3a通过第五密封连接件19实现密封连接，所述第五密封连接件19将所述第一柔性隔膜1压紧固定在所述第一固定壳4与所述芯腔3之间，所述第二固定壳5与其对应的内凹空腔3a通过第六密封连接件(图中标号未示出)实现密封连接，所述第六密封连接件将所述第二柔性隔膜2压紧固定在所述第二固定壳5与所述芯腔3之间。由此，所述第一柔性隔膜1将所述第一固定壳4与所述芯腔本体围成的腔体分成第一内腔室和第一外腔室，所述第一内腔室与所述第一外腔室互不连通，所述第二柔性隔膜2将所述第二固定壳5与所述芯腔本体围成的腔体分成第二内腔室和第二外腔室，所述第三与所述第二外腔室互不连通。
50.本实施例中，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2的边缘均设置有环形凹槽，以便于所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2的定位和安装。所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2与所述芯腔3组装时，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2的环形凹槽分别对应两个内凹空腔3a的边缘，所述内凹空腔3a的边缘嵌入于对应的环形凹槽中，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2通过胶水粘合方式固定所述芯腔3上。
51.本实施例中，所述芯腔3的纵截面呈轴对称，即所述芯腔3为左右对称结构。相应的，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5的外形尺寸相同。优选的，所述芯腔3的两个内凹空腔3a均为半球形空腔，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5均为半球形壳体。
52.需要说明的是，上述第一固定壳4、第二固定壳5的内腔和外形以及内凹空腔3a的形状仅为举例，而非限定，本领域技术人员可结合实际需求对所述第一固定壳4、第二固定壳5的内腔和外形以及内凹空腔3a的形状进行设置。只要所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2能够分别在所述第一固定壳4、第二固定壳5和芯腔3围成的腔体内来回移动，且腔体表面光滑不会对所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2造成损伤即可。
53.本实施例中，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5均由刚性材料制成，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2均由无毒、柔性材料制成。优选的，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5由透明刚性塑料制成。如此，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2的工作状态肉眼可视，容易发现异常情况。
54.本实施例中，所述第一固定壳4和所述第二固定壳5上均开设有通气孔，所述通气孔通过气体管道与气泵连接，所述气泵通过所述气体管道能够分别向所述第一固定壳4和所述第二固定壳5内充气或者抽气。
55.为了让流体能够在所述反应器对接口6、中空纤维管9以及芯腔3之间来回流动，所述芯腔3和所述固定螺母14上均开设有流体通道。
56.请继续参考图1和图3，所述芯腔3的第一连接端中开设有第一流体通道(图中标号未示出)，所述芯腔3的两个内凹空腔3a之间设置有第二流体通道3b，所述第一流体通道、所述第一内腔室和所述第二内腔室均与所述第二流体通道3b相互连通，所述固定螺母14中同
样开设有流体通道(图中标号未示出)，该流体通道贯穿于所述固定螺母14的上下两端，所述芯腔3的第一内腔室和第二内腔室通过所述第二流体通道3b与所述第一流体通道、所述固定螺母14的流体通道以及所述中空纤维管9相互连通。，
57.请继续参考图1，所述交替切向流过滤装置还包括润湿管7，所述第一连接端的侧壁上开设有润湿孔(图中未示出)，所述润湿管7的其中一端插插入于所述润湿孔中并与所述第一流体通道相互连通，所述润湿管7的另一端与外部的润湿加液单元连接。所述交替切向流过滤装置在开始工作前，通过所述润湿管7向所述芯腔3以及中空纤维组件中加入润湿液，进而排出空气。
58.本实施例中，所述润湿孔的内壁设置有螺纹结构，所述润湿管7插入于所述润湿孔的一端设置有相应的螺纹结构，所述润湿管7通过螺纹连接方式与所述芯腔3的第一连接端固定连接。在其他实施例中，所述润湿孔的内壁也可不设置有螺纹结构，所述润湿管7通过焊接、粘合或者通过增加连接件等方式与所述芯腔3实现固定连接。
59.请结合参考图1和图4，所述外壳8的上端侧璧上设置有径向指向的第一凸台结构8a，所述第一凸台结构8a中开设有通孔(图中标号未示出)，所述通孔的开设方向与所述外壳8的径向一致且贯穿所述外壳8的侧璧，所述第一凸台结构8a的顶部设置有法兰结构(图中标号未示出)，该法兰结构与第一排液接口11其中一端的法兰结构相配合，所述第一排液接口11与所述外壳8的第一凸台结构8a通过第三密封连接件17实现密封对接。
60.为了便于收集废液，所述第一排液接口11的下方还设置有第二排液接口12。如图1和图4所示，所述外壳8的下端侧璧上同样设置有径向指向的第二凸台结构8b，所述第二凸台结构8b的顶部同样设置有法兰结构(图中标号未示出)，所述第二排液接口12与所述外壳8的第二凸台结构8b通过第四密封连接件18实现密封对接，由于所述第二排液接口12位于所述中空纤维组件的底部位置，因此无需倾倒所述交替切向流过滤装置，废液即可通过所述第二排液接口12直接排出。
61.本实施例中，上述第一密封连接件15、第二密封连接件16、第三密封连接件17、第四密封连接件18、第五密封连接件19以及第六密封连接件20均包括密封圈和卡箍，所述密封圈设置于两个对应的法兰结构之间，所述卡箍设置于两个对应的法兰结构上并将两个对应的法兰结构夹紧固定。优选的，所述第三密封连接件17和所述第四密封连接件18的密封圈均为两寸密封圈，所述第三密封连接件17和所述第四密封连接件18的卡箍均为两寸卡箍。
62.本实施例中，所述交替切向流过滤装置通过密封圈和卡箍的配合实现密封连接。其他实施例中，各部件之间也可通过其他方式实现密封连接。例如，法兰结构沿周向间隔设置有多个螺栓孔，两个对应的法兰结构之间通过螺栓固定连接，并在连接处设置密封圈，无需使用卡箍。例如，芯腔3与固定壳分别设置对应的凸缘结构和凹槽结构，通过凸凹配合实现固定连接，并在连接处设置密封圈。
63.请继续参考图2，所述交替切向流过滤装置还包括电控箱、气泵(图中未示出)、气体管道和空气过滤器21，所述电控箱包括箱体22、操作面板23和电控单元(图中未示出)，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体22内，所述气泵通过气体管道分别与所述第一固定壳4和所述第二固定壳5的通气孔连接，所述空气过滤器21连接于所述气体管道中，用于对所述气泵输出的压缩空气进行过滤，所述气泵、所述空气过滤器21和所述操作面板23均
与所述电控组件电连接。
64.本实施例中，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体22内，所述电控箱的其中一个输出端为气泵的输出端。在其他实施例中，所述气泵也可单独设置，不设置于所述电控箱的箱体22内。
65.请结合参考图2和5，所述交替切向流过滤装置还包括移动小车24、底板25和辅助支撑组件，所述箱体22、所述操作面板23和所述底板25均固定于所述移动小车24上，所述辅助支撑组件包括支撑杆固定座26、支撑杆27、固定夹28和限位块29，所述支撑杆固定座26的底部设置有法兰结构(图中未示出)，所述法兰结构上开设有螺钉孔，所述支撑杆固定座26通过螺钉固定于所述底板25上，所述支撑杆固定座26正面具有一插孔，所述支撑杆27的其中一端插入于所述支撑杆固定座26的插孔中，所述固定夹28的端部设置有螺钉孔，所述固定夹28通过螺钉固定于所述支撑杆27的另一端，所述固定夹28的夹持部套设于所述中空纤维组件的外壳8上，用于夹持固定所述中空纤维组件，所述限位块29具有通孔，所述通孔的孔壁上开设有螺钉孔，限位块29套设于所述支撑杆27上并通过螺钉固定在所述支撑杆27上。
66.本实施例中，所述芯腔3还包括第二连接端(图中标号未示出)，所述第二连接端与所述第一连接端分别设置于所述芯腔本体的相对两端，并与所述芯腔本体连为一体。所述交替切向流过滤装置还包括一支撑管10，所述支撑管10的底部设置有法兰板，所述法兰板上设置有螺钉孔，所述支撑管10通过螺钉固定在所述底板25上，所述支撑管10的另一端与所述芯腔3的第二连接端固定连接。优选的，所述第二连接端与所述第一连接端同轴且对称设置。
67.本实施例中，所述第二连接端内部中空，与所述第二连接端相连的芯腔本体中一部分也被挖空，以减轻重量。在其他实施例中，不考虑减重，所述第二连接端可以是实心结构，与所述第二连接端相连的芯腔本体中也可以不做挖空处理。
68.在另一实施例中，所述交替切向流过滤装置也可以不设置支撑管10，而是将所述芯腔3的第二连接端延长并设置法兰板，通过螺钉将所述第二连接端直接固定于所述底板25上。
69.相应的，本发明还提供一种灌流培养系统。请结合参考图1、图5和图6，所述灌流培养系统包括：反应器30、第一蠕动泵(图中未示出)、第二蠕动泵(图中未示出)、第一加液单元31、第二加液单元32、收液单元33以及上所述的交替切向流过滤装置；所述第一加液单元31的出口经所述第一蠕动泵与所述反应器30的入口连接，所述第一蠕动泵用于将所述第一加液单元31中的培养液输送至所述反应器30中；所述反应器30的出口与所述交替切向流过滤装置的反应器对接口6连接，所述交替切向流过滤装置的润湿管7与所述第二加液单元32连接，所述第二加液单元32通过所述润湿管7向所述芯腔3输送润湿液；所述收液单元33的入口经所述第二蠕动泵与所述交替切向流过滤装置的第一排液接口11连接，所述第二蠕动泵用于将所述交替切向流过滤装置中的培养液输送至所述收液单元33中；当气泵向所述交替切向流过滤装置的第一固定壳4和第二固定壳5内充气时，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下向内凹陷，所述交替切向流过滤装置中的培养液在压力作用下输送至所述反应器30中；当气泵从所述交替切向流过滤装置的第一固定壳4和所述第二固定壳5内抽气时，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下向外凸起，所述反
应器30中的培养液在压力作用下输送至所述交替切向流过滤装置中。
70.具体的，所述反应器30的入口连接第一加液单元31，所述反应器30的出口(即收获口)连接所述交替切向流过滤装置的反应器对接口6。所述交替切向流过滤装置上的第一排液接口11连接收液单元33，润湿管7通过无菌接管机连接第二加液单元32。
71.本实施例中，所述第一加液单元31为加液袋，所述收液单元33为收液袋，所述第二加液单元32为润湿液袋。其他实施例中，所述第一加液单元31和所述收液单元33也可以是上游工艺接口和下游工艺接口，从而实现连续性生产。
72.所述灌流培养系统的工作过程包括润湿过程和过滤过程。其中，润湿过程如下：
73.启动交替切向流过滤装置，电控箱内的气泵根据预设程序输出压缩空气或者抽真空，使得所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2来回移动。
74.请继续参考图1和图5，两个固定壳(即所述第一固定壳4和所述第二固定壳5)和两个膜片(所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2)一一对应设置，分别密封固定于所述芯腔3的相对两侧，所述第一柔性隔膜1将所述第一固定壳4与所述芯腔3围成的腔体分成第一内腔室和第一外腔室，所述第二柔性隔膜2将所述第二固定壳5与所述芯腔3围成的腔体分成第二内腔室和第二外腔室，气泵根据预设程序从第一外腔室和第二外腔室内抽气时(即抽真空过程)，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下同时向外凸起，分别贴近于所述第一固定壳4和所述第二固定壳5的内壁，进而将润湿液袋内的液体吸入第一内腔室和第二内腔室中，气泵根据预设程序向第一外腔室和第二外腔室内通入压缩空气时(即充气过程)，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在压差作用下同时向内凹陷，分别贴近于所述芯腔3的两个侧壁，进而将润湿液推入中空纤维管9中，重复上述过程，所述中空纤维管9内将充满润湿液，润湿液会从所述中空纤维管9侧面微孔进入外壳8与中空纤维管9之间，最终经由外壳8顶部的第一排液接口11流入收液袋内，由此确保中空纤维组件包括外壳8和中空纤维管9均充满液体。此时，可关闭交替切向流过滤装置，并将润湿管7的端部焊接封死，之后取下润湿液袋。
75.润湿过程结束之后，所述灌流培养系统可开始正常工作，其过滤过程如下：
76.重新启动所述交替切向流过滤装置，电控箱内的气泵继续根据预设程序输出压缩空气或者抽真空，使得所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2在固定壳与芯腔3之间来回移动，与此同时，通过第一蠕动泵将加液袋内的液体持续泵入反应器30内。在抽真空时(即抽气过程)，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2分别贴近于所述第一固定壳4和所述第二固定壳5，将反应器30内的液体吸入所述芯腔3中。在通入压缩空气时(即充气过程)，所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2同时向所述芯腔3移动，将所述芯腔3内部的液体推入中空纤维管9中，通过中空纤维管9再流入反应器30中，在此过程中，通过第二蠕动泵将外壳8与所述中空纤维管9之间的少量液体泵到收液袋内。重复上述过程，使得所述反应器30内持续有新液体流入，同时有部分液体经由中空纤维管9过滤后流出。
77.本实施例中，所述交替切向流过滤装置通过充气和抽气来驱动所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2来回移动，从而带动培养液在反应器30、中空纤维管9以及芯腔3之间来回运动。在此过程中，通过第一加液单元31向所述反应器30内泵入新的培养液，并经由中空纤维组件的出口(即第一排液接口11)泵出一部分旧的培养液，从而实现培养液的置换，确保培养对象处于良好的生长环境中。
78.在本实施例提供的交替切向流过滤装置中，所述芯腔3与所述中空纤维管9的外部管路(包括外壳8、环形密封套13以及固定螺母14)连接在一起，同时采用双膜片(即所述第一柔性隔膜1和所述第二柔性隔膜2)密封固定于所述芯腔3相对两侧，由此构成了一次性密闭系统。灌流培养的整个工作过程都在密闭管道中进行，能够减少染菌风险。此外，所述第一柔性隔膜1、第二柔性隔膜2、芯腔3、中空纤维管9以及所述中空纤维管9的外部管路整体可作为一次性耗材使用，在使用前采用伽马射线进行灭菌，在使用后，将其与所述第一固定壳4和所述第二固定壳5分离即可直接抛弃，更换非常简便。
79.与现有的交替切向流过滤装置相比，本实施例提供的交替切向流过滤装置由于采用双膜片结构，在相同条件下(使用同种规格膜片，过滤相同体积培养液)因反应体积扩大，耗时减少，能够进一步提高工作效率。
80.综上，在本发明实施例提供的交替切向流过滤装置以及灌流培养系统中，采用芯腔与中空纤维组件对接，并通过充气和抽气来驱动芯腔两侧的柔性隔膜来回移动，从而带动培养液在反应器、中空纤维管以及芯腔之间来回运动，配合加液以及收液单元实现培养液的置换。而且，所述芯腔和所述中空纤维管的外部管路连接在一起，构成一次性密闭系统，不但能够减少染菌风险，而且可作为一次性耗材即装即用、即用即抛。进一步的，灌流培养系统采用所述交替切向流过滤装置，可避免交叉感染问题，能够进一步降低染菌风险并提高工作效率。
81.以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。