1.本发明属于有机合成的技术领域，涉及一种叶酸的制备方法。
背景技术：
2.叶酸又名维生素b9，维生素m，为黄色至橙色结晶性粉末，应用于医药、食品、饲料三方面。在医药方面，因叶酸对贫血有显著的效果，故用作贫血的预防剂和治疗剂。此外，还能促进发育、保持胃肠粘膜的正常机能、促进对维生素a的吸收、参与红血球和机体细胞的形成等。在食品饲料等行业中，叶酸通常做为抗贫血药物添加剂，营养增补剂等，应用较为广泛。
3.目前主流的叶酸生产工艺一般采用一锅法釜式反应，反应设备采用20000l左右反应釜，具有较大的安全隐患，其特点为合成反应时间较长，一般为6-8小时，水量大，虽经过技术人员的大量优化，但现有工艺粗品合成步骤的耗水量仍达到120倍(以产出叶酸质量为基准)以上。另外，由于部分原料在反应液中不溶解，反应为固液混合体系，反应过程中叶酸和原料较难分离，反应不完全，合成的粗品纯度较低，一般为85％-90％，粗品收率也不高，一般为70-75％。经碱精制、酸精制的后处理后得到叶酸成品，总收率约为60-65％。
技术实现要素：
4.本发明针对现有技术的不同，提供了一种叶酸的制备方法，能够加快叶酸合成反应速度，大幅降低耗水量，同时提升叶酸合成粗品质量和收率。
5.为解决上述技术问题，本发明的目的通过下述技术方案得以实现：
6.一种叶酸的制备方法，以至少有两个进料口的连续流管式反应器为反应设备，将反应液a和反应液b分别接入连续流管式反应器的两个进料口，反应液在连续流管式反应器中剧烈碰撞，于瞬间完成反应生成叶酸粗品料液，过滤后得到叶酸粗品；
7.所述反应液a为对氨基苯甲酰谷氨酸和1,1,3-三氯丙酮的混合水溶液，反应液a的ph值为0.5-1；
8.所述反应液b为6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠的混合水溶液，反应液b的ph值为10-12。
9.所述对氨基苯甲酰谷氨酸、1,1,3-三氯丙酮和6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐三者在连续流管式反应器中发生环合反应生成叶酸料液，反应过程中焦亚硫酸钠作为抗氧化剂存在；所述叶酸料液的过滤方法可以采用布氏漏斗过滤或其他过滤方法，过滤后得到叶酸粗品；进一步的，所述叶酸粗品采用本领域的公知后处理方法进行后处理，例如经过碱精制、酸精制的后处理后得到叶酸成品。
10.在上述的一种叶酸的制备方法中，各原料的质量比例为：对氨基苯甲酰谷氨酸：6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐：1,1,3-三氯丙酮：焦亚硫酸钠＝1：1.2：(1.5-2)：0.5。
11.在上述的一种叶酸的制备方法中，所述反应液a的配制方法是：按照设计的质量比将对氨基苯甲酰谷氨酸和1,1,3-三氯丙酮置于水中，升温溶解后加盐酸调节ph值至0.5-1；
以质量计，所述水的用量为对氨基苯甲酰谷氨酸的30倍。优选的，所述升温的温度为50-60℃。
12.在上述的一种叶酸的制备方法中，所述反应液b的配制方法是：按照设计的质量比将6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠置于水中，升温后加碱调节ph值至物料全溶，并调节最终ph值至10-12；以质量计，所述水的用量为6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的10倍。优选的，所述升温的温度为50-60℃。
13.在上述的一种叶酸的制备方法中，各反应液通过高压泵分别进料，所述反应液a和反应液b流速比例约为2.3:1—2.6:1，控制料液流速，使得料液从进料到出料停留时间为3-10分钟。
14.在上述的一种叶酸的制备方法中，不同于传统的管式反应器内部无结构造型，本发明的连续流管式反应器的内部设置有可调速高速旋转搅拌装置，所述连续流管式反应器的通径规格为1l；根据产量，所述连续流管式反应器的容积规格为50-200l。
15.在上述的一种叶酸的制备方法中，所述连续流管式反应器配备有在线ph计和导热系统，所述ph计用于监测控制连续流管式反应器中的料液ph值，所述导热系统用于监控和保持连续流管式反应器中的反应温度。
16.在上述的一种叶酸的制备方法中，料液在管式反应器中温度控制在50-60℃，临近设备出口反应体系ph为2-3.5。
17.在上述的一种叶酸的制备方法中，完成反应的料液为黄色固液混合物，经布氏漏斗过滤，得到黄色叶酸粗品，含水量30％-40％，液相纯度为90％-94％，收率在80％-85％，经碱精制、酸精制的后处理后得到叶酸成品，总收率约为70％-75％。
18.本发明和现有技术相比，具有如下有益效果：
19.1、本发明采用连续流管式反应器替代传统工艺的反应釜，降低了反应安全隐患；将传统的6-8小时反应时间缩短为1.5-4小时，大幅提升了反应效率；将传统的120倍的用水量减少为40倍，大幅提升了环保性。
20.2、本发明将原料分成两组，分别配成反应液，以对氨基苯甲酰谷氨酸和1,1,3-三氯丙酮为一组，并配置成酸性的反应液；以6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠为一组，并配置成碱性的反应液。可以对原料进行更好的溶解，保证液-液反应体系，使反应液在接触的瞬间就可以进行高速反应。并且两种反应液自身的酸碱中和使得反应体系能够瞬间达到产生叶酸粗品的最佳ph值2-3.5，避免了传统工艺中途补加酸或碱以调节ph在可控范围内，对操作要求更为简略，反应更为快捷有效。
21.3、本发明可以进一步提高收率和纯度，叶酸粗品收率较传统工艺提升约5％-10％，纯度可以达到90％以上。
具体实施方式
22.下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
23.实施例中所使用的原料均为市售购买。
24.实施例中连续流管式反应器由山东微井化工科技有限公司提供。
25.实施例中叶酸纯度使用的检测方法为欧洲药典(ep)所要求的方法。
26.实施例1
27.反应液a的配制：在2000ml烧瓶中加入50g对氨基苯甲酰谷氨酸，90g 1,1,3-三氯丙酮，1500ml饮用水，升温至56℃，物料全溶，滴加盐酸调ph至1.0，保温待用。
28.反应液b的配制：在1000ml烧瓶中加入60g6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐和25g焦亚硫酸钠，600ml水，升温至55℃，加入液碱至ph＝11.0，物料全溶，保温待用。
29.反应液a通过蠕动泵接入管式反应器的第一进料口，设定流速为110ml/min，反应液b通过蠕动泵接入管式反应器的第二进料口，设定流速为45ml/min。
30.6-7分钟后，近出口处ph为2.3-2.6，物料从出口流出，物料呈黄色固液混合态，用烧瓶接收。
31.15分钟后，反应液a和b消耗完毕，泵入1l饮用水将管式反应器内剩余物料挤出出口，反应结束。
32.接收的物料通过布氏漏斗抽滤，抽干后得到黄色叶酸粗品固体106.3g，测含水量为35.7％，折干固含量为68.3g，收率为82.4％，hplc测ep纯度为92.98％。
33.将叶酸粗品经过硫酸精制、液碱精制脱色、盐酸酸析、过滤烘干处理后得到叶酸成品，重量为60.7g，收率为73.2％，hplc测ep纯度为99.06％。
34.实施例2
35.反应液a的配制：在5000ml烧杯中加入150g对氨基苯甲酰谷氨酸，260g1,1,3-三氯丙酮，4500ml饮用水，升温至55℃，物料全溶，滴加盐酸调ph至1.0，保温待用。
36.反应液b的配制：在3000ml烧瓶中加入180g6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐和75g焦亚硫酸钠，1800ml水，升温至55℃，加入液碱至ph＝12.0，物料全溶，保温待用。
37.反应液a通过蠕动泵接入管式反应器的第一进料口，设定流速为165ml/min，反应液b通过蠕动泵接入管式反应器的第二进料口，设定流速为69ml/min。
38.4分钟后，近出口处ph为2.5-2.8，物料从出口流出，物料呈黄色固液混合态，用两个5000ml烧杯接收。
39.30分钟后，反应液a和b消耗完毕，泵入1l饮用水将管式反应器内剩余物料挤出出口，反应结束。
40.接收的物料通过布氏漏斗抽滤，抽干后得到黄色叶酸粗品固体325.5g，测含水量为38.0％，折干固含量为201.8g，收率为81.1％，hplc测ep纯度为91.67％。
41.将叶酸粗品经过硫酸精制、液碱精制脱色、盐酸酸析、过滤烘干处理后得到叶酸成品，重量为178.8g，收率为71.9％，hplc测ep纯度为98.83％。