一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法与流程

本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。公开号为wo2004050619a1的专利国际申请公开了一种用于阿尔茨海默病羟基乙基胺衍生物，3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸是该系列衍生物的关键中间体；

2、目前报道的制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(下式化合物7)的路线主要为：

3、

4、但是，该方法存在以下问题：(1)该方法主原料相对较为昂贵，不易购买，商业化困难；(2)合成过程中需要用到催化剂pd/c，价格昂贵，生产成本偏高。

5、因此，为了进一步推动对治疗阿尔茨海默病的药物的研发和生产工作，开发出成本更低，更适于工业化生产的一种全新的制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种成本低、步骤简单且收率高、纯度高的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸制备方法。

2、本发明提供了一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的中间体,具有如下结构：

3、

4、本发明还提供了一种制备上述中间体的方法，包括如下步骤：

5、(1)化合物2在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下与ch2ch2x进行乙基取代反应，得到化合物3；其中，x为卤素；

6、(2)化合物3在有机溶剂中，碱作用下进行单水解反应，得到化合物4；

7、(3)化合物4与酰氯和氨解试剂在有机溶剂中氨解反应，得到化合物5，即为所述中间体；

8、反应式如下：

9、

10、进一步地，步骤(1)所述化合物2、ch2ch2x、碱和催化剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)：(1.5～2.5)：(0.03～0.07)；所述乙基取代反应的温度为0～30℃，时间为12～16小时；

11、和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述单水解反应的温度为10～30℃，时间为12～16小时；

12、和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:(1.0～2.0):(10～20)；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1～16小时。

13、更进一步地，步骤(1)所述化合物2、ch2ch2x、碱和催化剂的摩尔比为1:2.0:2.0:0.05；所述乙基取代反应的温度为20～25℃，时间为12小时；

14、和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1:1.1；所述单水解反应的温度为20～25℃，时间为12小时；

15、和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:2.0:15；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1小时。

16、更进一步地，步骤(1)所述x为溴，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷；优选为n,n-二甲基甲酰胺；所述碱为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾；所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜或碘化亚铜，优选为碘化钾；

17、和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；优选为丙酮；

18、和/或步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳；优选为二氯甲烷；所述酰氯为二氯亚砜，草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷，优选为二氯亚砜；所述氨解试剂为氨水或液氨，优选为氨水。

19、进一步地，上述化合物2按照包括如下步骤的方法制备而成：

20、化合物1和无水甲醇在催化剂的作用下进行双甲酯化反应，得到化合物2；

21、反应式如下：

22、

23、更进一步地，上述催化剂是浓硫酸，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:(8～10)ml；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:(0.1～0.2)ml，所述双酯化反应的温度60～70℃，时间为12～24小时；

24、优选地，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:10ml；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:0.1ml；所述双酯化反应的温度为65℃，时间为12小时。

25、本发明还提供了一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法，包括如下步骤：

26、(a)化合物5在卤代试剂、有机碱作用下发生hofmann降解，得到化合物6；

27、(b)化合物6与酰氯在有机溶剂中进行酯化反应，得到备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸；

28、反应式如下：

29、

30、优选地，步骤(a)所述化合物5按照权利要求2～7任一项所述的方法制备而成。

31、进一步地，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；所述hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～16小时；

32、和/或，步骤(b)所述化合物6与二氯亚砜的摩尔比为1:(1.0～2.0)；所述酯化反应的温度为55～65℃，时间为5～12小时。

33、更进一步地，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～3小时；优选地，所述卤代试剂是nbs，有机碱是dbu，所述有机溶剂是甲醇，所述hofmann降解反应为0～10℃反应0.5小时，再升温至25～30℃反应0.5小时，再升温至60～65℃反应0.5小时；

34、和/或步骤(b)所述化合物6与酰氯的摩尔比为1:2.0；所述酯化反应的温度为60℃，时间为5小时；优选地，所述酰氯是二氯亚砜，所述有机溶剂为甲醇。

35、发明的有益效果：1、本发明采用的起始原料化合物1、化合物2均便宜易得，成本低廉，反应条件温和，步骤简单；

36、2、利用本发明方法制得的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸纯度高达99％，本发明hofmann降解步骤采用nbs作为卤素源能更好的提高收率，整个反应不用过柱纯化，容易实现工业化生产；

37、总之，本发明制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法原料易得，反应条件温和，成本低廉，安全无毒，易于大规模生产，能够明显提高目标产物3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸收率和纯度，应用前景广阔。

38、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

39、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。