一种制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法与流程

本发明属于医药，具体涉及到一种制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法。

背景技术：

1、生长抑素(sst)又称为生长激素释放抑制素，是一种作用广泛的神经激素，能对生长激素和多种内分泌物质水平有抑制作用；可作为神经递质，调节大脑运动功能；作为激素调节肽，抑制肿瘤细胞的生长。生长抑素受体(sstr)是g蛋白偶联的七种跨膜受体家族，生长抑素的生物学效应可能是由以组织特异性方式表达的g蛋白偶联受体家族介导的，包括生长抑制素受体亚型sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5，其中sstr4是具有七个跨膜区段的受体超家族的成员，并且在胎儿和成人脑和肺中以最高水平表达。sstr4在中枢神经系统中高度表达并介导有效的镇痛和抗炎作用。有研究表明，sstr4激动剂有望用于非阿片类药物疼痛控制，尤其是慢性神经性、炎症性和混合性疼痛。

2、苯并五元含氮杂环类化合物是制备sstr4激动剂的中间体，该中间体的制备方法以及相应的sstr4激动剂的合成都已在专利中体现，例如cn105473574a的说明书中实施例23o的激动剂化合物、wo2016075239a1、cn 107108592 a的说明书中实施例49e的激动剂化合物，其中苯并五元含氮杂环类化合物的制备方法均以(3-甲氧基-2-吡啶)甲胺盐酸盐和2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸为底物经过三步反应，即偶联、关环、脱乙酰基可以得到。其中关环用到的burgrss reagent试剂(见文献cn105473574a说明书第118页)，该试剂价格昂贵，尤其在大规模生产时，使生产成本高昂。

3、因此，有必要开发一种成本低的制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，该方法避免使用昂贵的试剂，成本低，适合大规模工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，

4、

5、所述方法包括步骤：

6、1)化合物1与甲醇钠反应，得到化合物2；

7、2)化合物2经还原、酸化反应，得到盐酸盐化合物3；

8、3)化合物3与化合物9经偶联反应，得到化合物4；

9、4)化合物4脱去保护基得到化合物5；

10、5)由化合物5得到化合物6；

11、6)化合物6经关环得到化合物7；

12、7)由化合物7得到化合物8；

13、反应路线如下：

14、

15、所述方法可包括以下一个或多个特征：

16、在一种实施方式中，步骤1)中，化合物1与甲醇钠反应得到化合物2；

17、在一种实施方式中，步骤1)中，化合物1与甲醇钠的摩尔比为1:5.2；

18、在一种实施方式中，步骤1)中，反应溶剂为二甲亚砜；

19、在一种实施方式中，步骤2)中，化合物2经还原反应、酸化反应得到盐酸盐化合物3；所述还原反应的还原剂选自雷尼镍，所述酸选自浓盐酸；

20、在一种实施方式中，步骤2)中，反应溶剂为甲醇；

21、在一种实施方式中，步骤3)中，化合物3在缩合剂、碱存在条件下与化合物9经偶联反应得到化合物4；所述缩合剂选自1-羟基苯并三唑(hobt)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)中的至少一种；所述碱选自三乙胺；

22、在一种实施方式中，步骤3)中，化合物3与缩合剂的摩尔比为1:1.3；化合物3碱的摩尔比为1:4；

23、在一种实施方式中，步骤3)中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；

24、在一种实施方式中，步骤3)中，反应温度为室温；

25、在一种实施方式中，步骤4)中，化合物4在酸存在下脱去叔丁氧羰基(boc)保护基，得到化合物5，所述酸选自浓盐酸；

26、在一种实施方式中，步骤4)中，反应在混合溶液中进行，所述混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物；其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：(1-2)；

27、在一种实施方式中，步骤4)中，反应温度为50-80℃；

28、在一种实施方式中，步骤4)中，反应完成后，反应液浓缩，得到的化合物5粗品直接投下一步反应；

29、在一种实施方式中，步骤5)中，化合物5与乙酸酐反应，得到化合物6；

30、在一种实施方式中，步骤5)中，化合物5与乙酸酐的摩尔比为1:1.5；

31、在一种实施方式中，步骤5)中，反应溶剂为二氯甲烷；

32、在一种实施方式中，步骤6)中，化合物6在三氯氧磷存在下关环得到化合物7；

33、在一种实施方式中，步骤6)中，化合物6与三氯氧磷的摩尔比为1：(5-15)，优选地为1:15；

34、在一种实施方式中，步骤6)中，反应温度为40-60℃；

35、在一种实施方式中，步骤6)中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醚、1,4-二氧六环中的至少一种，优选的溶剂为四氢呋喃；

36、在一种实施方式中，步骤6)中，反应优选在碱性条件下进行，所述碱可选自吡啶、三乙胺中的至少一种；添加碱有助于提高收率；

37、在一种实施方式中，步骤7)中，化合物7在碱性条件下脱去乙酰基得到化合物8；碱选自氢氧化钠。

38、本发明进一步提供一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，包括步骤：

39、i)化合物4脱去保护基得到化合物5；

40、ii)由化合物5得到化合物6；

41、iii)化合物6经关环得到化合物7；

42、iv)由化合物7得到化合物8；

43、反应路线如下：

44、

45、在一种实施方式中，步骤i)中，化合物4在酸存在下脱去叔丁氧羰基保护基，得到化合物5，所述酸选自浓盐酸。

46、在一种实施方式中，步骤i)中，反应在混合溶液中进行，所述混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物；其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：(1-2)；

47、在一种实施方式中，步骤i)中，反应温度为50-80℃；

48、在一种实施方式中，步骤i)中，反应完成后，反应液浓缩，得到的化合物5粗品直接投下一步反应；

49、在一种实施方式中，步骤ii)中，化合物5与乙酸酐反应，得到化合物6；

50、在一种实施方式中，步骤ii)中，化合物5与乙酸酐的摩尔比为1:1.5；

51、在一种实施方式中，步骤ii)中，反应溶剂为二氯甲烷；

52、在一种实施方式中，步骤iii)中，化合物6在三氯氧磷存在下关环得到化合物7；

53、在一种实施方式中，步骤iii)中，化合物6与三氯氧磷的摩尔比为1：(5-15)，优选地为1:15；

54、在一种实施方式中，步骤iii)中，反应温度为40-60℃；

55、在一种实施方式中，步骤iii)中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醚、1,4-二氧六环中的至少一种，优选的溶剂为四氢呋喃；

56、在一种实施方式中，步骤iii)中，反应优选在碱性条件下进行，所述碱可选自吡啶、三乙胺中的至少一种；添加碱有助于提高收率；

57、在一种实施方式中，步骤iv)中，化合物7在碱性条件下脱去乙酰基得到化合物8；碱选自氢氧化钠。

58、发明提供了苯并五元含氮杂环类化合物(化合物8)的制备方法，该方法采用简单的方法制备得到化合物4，然后化合物4采用脱叔丁氧羰基(boc)，上乙酰基(ac)，然后用三氯氧磷试剂关环的方法制备得到化合物8，避免使用昂贵的试剂(例如burgrss reagent)，显著降低成本，非常适合工业化生产应用。