嘧啶并哌啶类FGFR抑制剂及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体而言涉及一类嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物及其制备方法，包含该类化合物的药物组合物，以及该类化合物在制备用于治疗和/或预防fgfr相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。

背景技术：

1、成纤维细胞生长因子(fifi broblast growth factors，fgfs)结合其受体(fifibroblast growth factor receptors，fgfrs)，激活其调控的下游信号通路，在促分裂(胚胎发生、生长发育等)和非促分裂(神经调节、代谢调节等)等生物学过程中起着重要作用。fgfrs是一类典型的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtks)，其家族包括fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4四种受体，它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构(d1-d3)，d1区具有自抑制功能，d2和d3区及d2-d3的链接区则与配体结合。fgfr1、fgfr2和fgfr3的ⅲb或ⅲc部分的d3可发生选择性剪接，从而均会产生fgfrb或fgfrc两种亚型，d3域的不同决定了fgfrs的配体结合特异性。fgfs需要在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(heparan sulphate glycosaminoglycan，hsgag)的协助下结合fgfrs，引起了fgfr二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化。活化的fgfrs通过磷酸化而激活其底物plcγ和信号衔接蛋白frs2，其底物再激活下游的mek/mapk、pi3k/akt、pkc、stats等信号通路。当内环境紊乱时，fgfr的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关。与肿瘤相关的疾病有肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

2、也与非肿瘤疾病相关，如骨骼疾病(颅缝早闭综合征、kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良)、性腺发育不全、儿童blaschko线色素减退斑、关节炎。靶向fgfr的抑制剂药物可以抑制fgf/fgfr信号通路的异常激活，具有治疗以上疾病的潜力，fgfr抑制剂药物成为近年来药物研究的热点之一。根据fgfr的蛋白结构，其抑制剂可分为两种类型。第一类是通过靶向膜内酪氨酸激酶域，抑制fgfr的催化活性或酪氨酸自磷酸化，该类抑制剂均为小分子化合物。另一类是靶向fgfr膜外免疫球蛋白域，与fgfs竞争性结合fgfr膜外区，阻断fgf-fgfr结合和通路激活。该类抑制剂有小分子化合物、短肽及抗体。

技术实现思路

1、申请发明人经广泛、深入的研究，通过人工智能(ai)技术手段，设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物，对临床常见的fgfr激酶多种突变体具有很好抑制作用。

2、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供由以下式1表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物：

3、

4、其中，r1和r2分别各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基、取代或未取代的c3至c8环烷基、取代或未取代的c6至c14芳基、含有1-4个选自s、n或o中的杂原子的三至八元取代或未取代的杂芳基、含有1-4个选自s、n或o中的杂原子的三至八元取代或未取代的杂环烷基；在r1和r2中的所述取代或未取代的c3至c8环烷基、取代或未取代的c6至c14芳基、含有1-4个选自s、n或o中的杂原子的三至八元取代或未取代的杂芳基、含有1-4个选自s、n或o中的杂原子的三至八元取代或未取代的杂环烷基中，所述“取代”是指在各个取代基上包含1-3个选自羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基的取代基；

5、r3选自氢原子、羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；

6、r4选自氢原子、羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基。

7、优选地，r1和r2分别各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c3的烷基、卤素取代的c1至c3的烷基、c1至c3的烷氧基、卤素取代的c1至c3的烷氧基、取代或未取代的c3至c6环烷基、取代或未取代的c6至c10芳基、含有1-3个选自n或o中的杂原子的三至六元取代或未取代的杂芳基、含有1-3个选自n或o中的杂原子的三至六元取代或未取代的杂环烷基；在r1和r2中的所述取代或未取代的c3至c6环烷基、取代或未取代的c6至c10芳基、含有1-3个选自n或o中的杂原子的三至六元取代或未取代的杂芳基、含有1-3个选自n或o中的杂原子的三至六元取代或未取代的杂环烷基中，所述“取代”是指在各个取代基上包含1-3个选自羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c3的烷基、卤素取代的c1至c3的烷基；

8、优选地，r1和r2分别各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、由1-3个氟原子取代的c1至c3烷基、由1-3个氯原子取代的c1至c3烷基、由1-3个溴原子取代的c1至c3烷基、取代或未取代的c5至c6环烷基、取代或未取代的苯基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂芳基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂环烷基；在r1和r2中的所述取代或未取代的c5至c6环烷基、取代或未取代的苯基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂芳基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂环烷基中，所述“取代”是指在各个取代基上包含1-3个选自羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基的取代基。

9、更优选地，当r1和r2分别各自独立地选自取代或未取代的c5至c6环烷基、取代或未取代的苯基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂芳基、含有1或2个选自n或o中的杂原子的五至六元取代或未取代的杂环烷基时，r1和r2具体为选自如下的取代基：

10、

11、优选地，r3选自氢原子、羟基、氨基、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基。

12、优选地，r3选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、由1-3个氟原子取代的c1至c3烷基、由1-3个氯原子取代的c1至c3烷基、由1-3个溴原子取代的c1至c3烷基。

13、优选地，r4选自氢原子、羟基、氨基、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基。

14、优选地，r4选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、由1-3个氟原子取代的c1至c3烷基、由1-3个氯原子取代的c1至c3烷基、由1-3个溴原子取代的c1至c3烷基。

15、优选地，根据本发明的式1表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物由以下式2或式3表示：

16、

17、其中，r1、r2和r3的定义与式1中相同。

18、r5和r6各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、氰基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基。

19、优选地，r5和r6各自独立地选自选自氢原子、羟基、氨基、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基。

20、优选地，r5和r6各自独立地选自选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、由1-3个氟原子取代的c1至c3烷基、由1-3个氯原子取代的c1至c3烷基、由1-3个溴原子取代的c1至c3烷基。

21、根据本发明的所述嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物选自以下化合物中：

22、

23、

24、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供由式1至式3表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物的制备方法，包括以下步骤：

25、

26、步骤1：2-甲硫基-4-氨基-6-羟基嘧啶(化合物1)与丙二酸环(亚)异丙酯(化合物1a)及乙醛酸甲酯(化合物1b)在甲苯中回流反应3～5小时，得到2-(甲硫基)-4,7-二氧代-3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体2)；

27、

28、步骤2：中间体2在氧化剂作用下，甲硫基氧化，得到2-(甲基磺酰基)-4,7-二氧代-3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体6)，其中所述氧化剂选自高锰酸钾，重铬酸钾，间氯过氧苯甲酸，高碘酸，过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧化氢异丙苯，过氧化环己酮；

29、

30、步骤3：中间体6与不同的取代基的四氢异喹啉(化合物2a)发生取代反应，得中间体7a；

31、

32、步骤4：中间体7a在氢氧化锂等碱催化下酯解，得到中间体4a；

33、

34、步骤5：带有不同基团的伯胺(nhr1r2)与中间体4a及n,n-二异丙基乙胺(dipea)及2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)在dmf等有机溶剂中室温反应3～5小时，得到式1的目标化合物。

35、以上制备方法中各个反应式中的取代基r1、r2、r3和r4的定义与式1中相同。

36、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供所述由式1至式3表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物在制备治疗肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌、骨骼疾病(颅缝早闭综合征、kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良)、性腺发育不全、儿童blaschko线色素减退斑、关节炎等疾病或病症的药物中的用途。

37、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的由式1至式3表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。

38、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种用于在有需要的受试者中治疗和/或预防与fgfr激活突变和/或抗药性突变介导相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述由式1至式3表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物或包含其的所述药物组合物。所述与fgfr激活突变和/或抗药性突变介导相关的疾病包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌、骨骼疾病(颅缝早闭综合征、kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良)、性腺发育不全、儿童blaschko线色素减退斑、关节炎等疾病或病症。

39、有益效果

40、本发明的由式1至式3表示的嘧啶并哌啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物展示了对fgfr激活突变体或抗性突变体形式(一种或多种)具有高抑制活性。本发明的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数。此类化合物在由fgfr激活突变和/或抗药性突变介导的疾病(包括癌症)的治疗会有较好的临床效果。