本发明属于药物领域，具体涉及取代的芳杂环类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在药物中的用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是pde4抑制剂，用于治疗与pde4相关的疾病，例如特应性皮炎(ad)或慢性阻塞性肺病(copd)。
背景技术：
：：1、环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶a(pka)和蛋白激酶g(pkg)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(pdes)的水解作用之间的平衡决定。pdes能特异性地以3,5-环核苷酸为底物，催化细胞内的cgmp和camp水解生成相应的无活性的5-磷酸腺苷，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制pdes对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。2、磷酸二酯酶(pdes)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。pdes分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中pde4、pde7和pde8主要特异性水解camp，pde5、pde6和pde9特异性水解cgmp，而pde1、pde2、pde3、pde10和pde11则对camp和cgmp都起作用。其中pde4(phosphodiesterase-4,4型磷酸二酯酶)主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。3、目前，对pde4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把pde4作为慢性炎症相关疾病的靶点。pde4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素-6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代pde4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(rolipram)和吡拉米司特(piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代pde4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代pde4抑制剂有罗氟司特(roflumilast)和西洛司特(cilomilast)等，其中罗氟司特用于copd的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代pde4抑制剂阿普斯特(apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。wo/2000/064260披露了pde4抑制剂ro 20-1724(1％霜剂)治疗银屑病有效。wo 2000/009504披露了另一个pde4抑制剂cp-80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的pde4抑制剂。技术实现思路1、本发明提供了一类具有4型磷酸二酯酶(phosphodiesterase-4,pde4)抑制活性的化合物，用于制备预防、治疗或减轻与pde4有关的呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病的药物，比如慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎等；本发明化合物能够很好地抑制pde4，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。2、本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或药物组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。3、具体地说：4、一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，5、6、其中：7、为单键或双键；8、当为单键时，x3为c＝o，x2为n；9、当为双键时，x3为n或cra，x2为c；10、x1和x4各自独立地为n或cra；11、m1和m2各自独立地为键、-o-或-s-；12、r1和r2各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、c3-8环烷基-c1-4烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c3-8环烷基-c(＝o)-、(3-10个原子组成的杂环基)-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；13、l为一个键、-c(＝o)o-*、-c(＝o)o(ch2)m1-*、-c(＝o)nrb-*、-c(＝o)nrb(ch2)m2-*、,-(ch2)n1oc(＝o)-*、14、-(ch2)n2nrbc(＝o)-*、-s(＝o)nrb-*、-(s＝o)nrb(ch2)m2-*、-(ch2)n2nrbs(＝o)-*或-(ch2)n2nrbs(＝o)2-*，其中“*”表示与r3连接；15、r3为c3-8环烷基、3-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基或c6-10芳基，且r3任选地被1、2、3或4个r4所取代；16、各r4独立地为氢、氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基、羟基、巯基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氨基、c1-6羟基烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、nr5r6-c(＝o)-、nr5r6-s(＝o)t-、c1-6烷基-s(＝o)t-、c1-6烷氧基-c(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)-o-、c1-6烷基-c(＝o)-n(rc)-、c1-6烷基-s(＝o)t-n(rc)-、c1-6烷氧基-c(＝o)-n(rc)-、c3-8环烷基、c6-10芳基、3-10个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；17、各r5和r6独立地为氢、氘、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6卤代烷氧基-c1-6烷基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c6-10芳基、3-10个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；其中所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6卤代烷氧基-c1-6烷基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c6-10芳基、3-10个原子组成的杂环基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、羟基、巯基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氨基、c1-6羟基烷基、c1-6烷基-c(＝o)-和c3-8环烷基的取代基所取代；18、各ra独立地为氢、氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基或c1-4羟基烷基；19、各rb和rc独立地为氢、氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4烷基-c(＝o)-或c3-6环烷基-c(＝o)-；20、m1、m2、n1和n2各自独立地为1、2、3或4；21、各t独立地为1或2。22、在一些实施方案中，r1为氢、氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4烷基-c(＝o)-、c3-6环烷基-c(＝o)-、(3-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基。23、在一些实施方案中，r2为氢、氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4烷基-c(＝o)-、c3-6环烷基-c(＝o)-、(3-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基。24、在另一些实施方案中，r1为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、二氯甲基、乙烯基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基、苯基、吡啶基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基甲基、ch3c(＝o)-、环丙基c(＝o)-、苯基甲基或吡啶基甲基。25、在另一些实施方案中，r2为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、二氯甲基、乙烯基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基、苯基、吡啶基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基甲基、ch3c(＝o)-、环丙基c(＝o)-、苯基甲基或吡啶基甲基。26、在一些实施方案中，l为一个键、-c(＝o)o-*、-c(＝o)och2-*、-c(＝o)nh-*、-c(＝o)nhch2-*、-ch2oc(＝o)-*、-ch2nhc(＝o)-*、-s(＝o)nh-*、-(s＝o)nhch2-*、-ch2nhs(＝o)-*或-ch2nhs(＝o)2-*，其中“*”表示与r3连接；27、在另一些实施方案中，l为一个键、-c(＝o)o-*、-c(＝o)och2-*、-c(＝o)nh-*、-c(＝o)nhch2-*、-ch2oc(＝o)-*或-ch2nhc(＝o)-*，其中“*”表示与r3连接；28、在另一些实施方案中，l为-ch2oc(＝o)-*或-ch2nhc(＝o)-*，其中“*”表示与r3连接；29、在一些实施方案中，r3为c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基或c6-10芳基，且r3任选地被1、2、3或4个r4所取代；其中各r4具有如本发明所述的含义。30、在另一些实施方案中，r3为环戊基、环己基、吡咯烷基、氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2(3h)-氧代苯并呋喃基、1(3h)-氧代苯并呋喃基、3h-苯并[c][1,2]氧杂硼环戊烷基、吲哚啉基、2-氧代吲哚啉基或1-氧代异吲哚啉基，且r3任选地被1、2、3或4个r4所取代；其中各r4具有如本发明所述的含义。31、在另一些实施方案中，r3为或且r3任选地被1、2、3或4个r4所取代；其中各r4具有如本发明所述的含义。32、在一些实施方案中，各r4独立地为氢、氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基、羟基、巯基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4羟基烷基、c1-4烷基-c(＝o)-、nr5r6-c(＝o)-、nr5r6-s(＝o)t-、c1-4烷基-s(＝o)t-、c1-4烷氧基-c(＝o)-、c1-4烷基-c(＝o)-o-、c1-4烷基-c(＝o)-n(rc)-、c1-4烷基-s(＝o)t-n(rc)-、c1-4烷氧基-c(＝o)-n(rc)-、c3-6环烷基、c6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中rc和t各自具有如本发明所述的含义；33、各r5和r6独立地为氢、氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4卤代烷氧基-c1-4烷基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4羟基烷基、c6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；其中所述的c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基c1-4烷基、c1-4卤代烷氧基-c1-4烷基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4羟基烷基、c6-10芳基、3-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、羟基、巯基、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4羟基烷基、c1-4烷基-c(＝o)-和c3-6环烷基的取代基所取代。34、在另一些实施方案中，各r4独立地为氢、氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲基、甲氨基、乙氨基、n,n-二甲氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、ch3c(＝o)-、ch3ch2c(＝o)-、nr5r6-c(＝o)-、nr5r6-s(＝o)t-、ch3s(＝o)t-、ch3ch2c(＝o)-o-、ch3c(＝o)-n(rc)-、ch3s(＝o)t-n(rc)-、ch3oc(＝o)-n(rc)-、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或吡啶基，其中rc和t各自具有如本发明所述的含义；35、各r5和r6独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、一氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2-氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、三氟甲氧基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、一氯甲基、二氯甲基、2-氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、三氟甲氧基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、氧代、羧基、羟基、巯基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、ch3c(＝o)-、环丙基、环戊基和环己基的取代基所取代。36、在一些实施方案中，各ra独立地为氢、氘、-f、-cl、-br、-i、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氨基、乙氨基或羟基甲基。37、在一些实施方案中，各rb和rc独立地为氢、氘、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、2-氯乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、甲氧基甲基、ch3c(＝o)-或环丙基-c(＝o)-。38、在另一些实施方案中，各ra、rb和rc独立地为氢。39、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其具有式(ii)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：40、41、其中，r1、r2、r3和l各自具有如本发明所述的含义。42、在另一些实施方案中，本发明所述的化合物，其具有式(iii)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：43、44、其中，r1、r2、r3、x1和l各自具有如本发明所述的含义。45、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其具有式(iii-1)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：46、47、其中，r1、r2、r3和x1各自具有如本发明所述的含义。48、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其具有式(iii-2)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：49、50、其中，r1、r2、r3和x1各自具有如本发明所述的含义。51、另一方面，本发明所述的化合物具有以下其中之一的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：52、53、54、55、另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。56、其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂和媒介物中的至少一种。57、其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠、多索茶碱、替托司特、泰鲁司特、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、咯利普兰、吡拉米斯特、西洛司特、茚达特罗、奥达特罗、米地司坦、齐流通、沙丁醇胺、卡莫昔罗、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、维兰特罗、阿地溴铵、贝那利珠单抗、曲罗芦单抗、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、氯倍他索、卤贝他索、二氟拉松、美普克莱、他克莫司、吡美莫司、他扎罗汀、环孢素、阿普斯特、e-6005、opa-15406、leo-29102、drm02、罗氟司特、异丁司特、托法替尼、jte-052、巴瑞替尼、乌帕替尼、wbi-1001、mrx-6、gsk2981278、杜鲁单抗、来金珠单抗、尼莫利珠单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努、奥马珠、cim-331、戈利木单抗、妥珠单抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利维a酸、vtp-38543、zpl-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗维普兰特、oc-459、sun 13834、sb-011、vtp-43742、arn6039、tak-828、jte-451、pf-04965842、pf-06651600、pf-06700841、pf-06650833、gr-md-02或它们的组合。58、另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病。59、其中一些实施方案是，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；60、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；61、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。62、另一方面，本发明提供一种预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病的方法，其包含给予患者本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗量。63、其中一些实施方案是，本发明所述的方法，其中所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；64、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；65、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。66、另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物用于预防、治疗或减轻患者4型磷酸二酯酶有关的疾病。67、其中一些实施方案是，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；68、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；69、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。70、另一方面，本发明涉及本发明所述化合物的制备、分离和纯化的方法。71、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。72、本发明详细说明书73、定义和一般术语74、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。75、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。76、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。77、除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry"by michael b.smith and jerrymarch,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。78、除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。79、本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。80、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。81、术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。82、术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。83、术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。84、术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。85、本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionary of chemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；andeliel,e.and wilen,s.,"stereochemistry of organic compounds",john wiley&sons,inc.,new york,1994。86、本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。87、所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。88、可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,et al.,enantiomers,racematesand resolutions(wiley interscience,new york,1981)；principles of asymmetricsynthesis(2nd ed.robert e.gawley,jeffrey aubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistry of carbon compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesof resolving agents and optical resolutions p.268(e.l.eliel,ed.,univ.of notredame press,notre dame,in 1972)；chiral separation techniques:a practicalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vch verlag gmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。89、术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。90、像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。91、一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。92、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式“c1-6烷基-s(＝o)t-n(rc)-”和结构式“c1-6烷氧基-c(＝o)-n(rc)-”两者之间rc的具体选项互相之间不受影响。93、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。94、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了如“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。95、本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，表示为c1-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，表示为c1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，表示为c1-4烷基。96、烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。97、术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，表示为c2-6烯基；在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，表示为c2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等等。98、术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，表示为c2-6炔基；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，表示为c2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)等等。99、术语“氘”表示单个氘原子。例如，一个氘原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-cdh2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-cd2h)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-cd3)。100、在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。101、术语“杂原子”是指o、s、n、p、b和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr，其中，r为本发明所述的取代基)。102、术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。103、术语“氨基”表示-nh2；术语“氰基”表示-cn；术语“硝基”表示-no2；术语“巯基”表示-sh；术语“羧基”表示-c(＝o)oh；术语“氧代”表示＝o。104、术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，表示为c1-6烷氧基；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，表示为c1-4烷氧基；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，表示为c1-3烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。105、烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。106、术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-6个碳原子，表示为c1-6羟基烷基；在另一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-4个碳原子，表示为c1-4羟基烷基；在另一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-3个碳原子，表示为c1-3羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示为被一个羟基取代的烷基。羟基烷基的实例包含，但并不限于，羟基甲基(-ch2oh)、2-羟基乙基(-ch2ch2oh)、1-羟基乙基(-ch(oh)ch3)或3-羟基丙基(-ch2ch2ch2oh)。107、术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子所取代的烷基。在一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-6个碳原子，表示为c1-6卤代烷基；在另一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-4个碳原子，表示为c1-4卤代烷基；在另一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-3个碳原子，表示为c1-3卤代烷基。卤代烷基的实例包含，但并不限于，-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2cl或-chcl2。108、术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子所取代的烷氧基。在一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-6个碳原子，表示为c1-6卤代烷氧基；在另一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-4个碳原子，表示为c1-4卤代烷氧基；在另一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-3个碳原子，表示为c1-3卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包含，但并不限于，-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-och2cl或-ochcl2。109、术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-6烷氧基c1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-4烷氧基c1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-3烷氧基c1-3烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-3烷氧基c1-2烷基。烷氧基烷基的实例包括但不限于：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基或异丙氧基乙基。110、术语“卤代烷氧基烷基”表示被一个卤代烷氧基取代的烷基，其中卤代烷氧基和烷基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，卤代烷氧基烷基为c1-6卤代烷氧基c1-6烷基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基烷基为c1-4卤代烷氧基c1-4烷基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基烷基为c1-3卤代烷氧基c1-3烷基。卤代烷氧基烷基的实例包括，但不限于：三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基、一氟甲氧基甲基或二氯甲氧基乙基。111、术语“j-k个原子组成的”，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是j-k，所述的原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。其中各j和k独立地为任意非零的自然数，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”、“3-6个原子组成的”、“5-10个原子组成的”或“5-6个原子组成的”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。112、术语“烷氨基”或“烷基氨基”表示被一个或两个烷基取代的氨基，其中烷基和氨基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氨基为c1-6烷氨基，表示被一个或两个烷基取代的氨基，且烷氨基含有的碳原子数为1-6个；在另一些实施方案中，烷氨基为c1-4烷氨基，表示被一个或两个烷基取代的氨基，且烷氨基含有的碳原子数为1-4个。烷氨基或烷基氨基的实例包括，但不限于：甲氨基、乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基，等。113、术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子，表示为c3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，表示为c3-6环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。114、术语“环烷基烷基”表示被一个环烷基基团取代的烷基，其中烷基和环烷基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，环烷基烷基为c3-8环烷基c1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为c3-6环烷基c1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为c3-6环烷基c1-2烷基。环烷基的实例包括，但并不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。115、术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、磷、硫、硼和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-10个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。116、术语“杂环基烷基”表示被一个杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，杂环基烷基为(3-10个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为3-8个原子组成的杂环基-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6个原子组成的杂环基)-c1-2烷基。杂环基烷基的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃基甲基，氧杂环丁烷基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基等。117、术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，芳基为含有6-10个环原子的单环或双环体系，表示为c6-10芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。118、术语“芳基烷基”表示被一个芳基取代的烷基基团，其中所述芳基和烷基具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，芳基烷基为c6-10芳基c1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为c6-10芳基c1-2烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基c1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基c1-3烷基。芳基烷基的具体实例包括但不限于：苯基甲基、萘基甲基或苯基乙基。119、术语“芳基烷氧基”表示被一个芳基取代的烷氧基基团，其中所述芳基和烷氧基具有本发明所述的含义。一些实施方案中，芳基烷氧基为c6-10芳基c1-4烷氧基；在另一些实施方案中，芳基烷氧基为c6-10芳基c1-2烷氧基；在另一些实施方案中，芳基烷氧基为苯基c1-4烷氧基；在另一些实施方案中，芳基烷氧基为苯基c1-3烷氧基。芳基烷氧基的具体实例包括但不限于：苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基正丙氧基或萘基甲氧基。120、术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-7个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自o、s、n的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、等等。121、术语“杂芳基烷基”表示被一个杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，在一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-3烷基。杂芳基烷基的实例包括，但并不限于：吡啶基甲基、咪唑基甲基，呋喃基乙基，吲哚基甲基等。122、像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式c所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基rv可在c环上任何可能被取代的位置上单取代，如式c1～式c3所示。123、124、本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为本发明所述的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchi and v.stella,pro-drugs as novel deliverysystems,vol.14of the a.c.s.symposium series,edward b.roche,ed.,bioreversiblecarriers in drug design,american pharmaceutical association and pergamonpress,1987,j.rautio et al,prodrugs:design and clinical applications,naturereview drug discovery,2008,7,255-270,and s.j.hecker et al,prodrugs ofphosphates and phosphonates,journal of medicinal chemistry,2008,51,2328-2345。125、“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰胺化，脱酰胺作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。126、本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.berge et al.,j.pharmaceutical sciences,66:1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。127、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。128、术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊实例是叔胺的n-氧化物或含氮杂环氮原子的n-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成n-氧化物(参见advanced organic chemistry,wiley interscience,第4版,jerry march,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制备(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(mcpba)反应。129、术语“载体”包括任何溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、分散剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员已知的(如remington's pharmaceutical sciences,18th ed.mack printing company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。130、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。131、本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"remington′s pharmaceutical sciences"，第20版，mack publishing company,easton,pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbook of pharmaceuticalsalts：properties，selection，and use)”，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。132、另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。133、本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。134、另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h，14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14c)、反应动力学研究(使用例如2h或3h)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(pet)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(spect)，或可用于患者的放疗中。18f富集的化合物对pet或spect研究而言是特别理想的。同位素富集的式(i)、(ii)、(iii)、(iii-1)或(iii-2)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。135、此外，较重同位素特别是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(i)、(ii)、(iii)、(iii-1)或(iii-2)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶剂化物。136、本发明另一方面涉及本发明所述化合物的制备、分离和纯化的方法。137、本发明化合物的药物组合物、制剂和给药138、本发明提供一种药物组合物，包括本发明所述化合物或其单独的立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、吸附剂、辅剂或媒介物，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。139、合适的载体、赋形剂或吸附剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如ansel h.c.et al.,ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug deliverysystems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaro a.r.et al.,remington：the science and practice of pharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rowe r.c.,handbook of pharmaceutical excipients(2005)pharmaceutical press,chicago中。140、本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。141、一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。合适的药学上可接受的赋形剂还包括以下类型的赋形剂：溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、ph调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂和助滤剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。142、技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceutical sciences(mack publishing company),the handbook ofpharmaceutical additives(gower publishing limited),and the handbook ofpharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and thepharmaceutical press)。143、在remington:the science and practice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,and encyclopedia ofpharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988-1999,marceldekker,new york中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，其余载体的应用属于本发明的范围。144、合适的药学上可接受的载体取决于药物形式并且是本领域技术人员所知的。145、用于药学上可接受的载体的非限制性实例包括具有选自如下组分的那些：乳糖、明胶、糖醇(例如淀粉、甘露醇、玉米淀粉等)、植物油、滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、微晶纤维素、十二烷硫酸钠、缓冲水溶液、共聚维酮、聚山梨酸酯、乙醇、丙二醇、聚二醇(优选地聚乙二醇，例如peg400)、(即peg(20)，山梨糖醇一油酸酯)、dmso、水和助溶剂的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，多元醇如甘油和/或聚乙二醇与脂肪酸的酯，表面活性剂如阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，络合剂如环糊精，例如α-环糊精(α-cd)或者羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)，胆汁酸或者脂质，例如动物或者植物磷脂的盐，成胶束剂，和油如玉米油，或前面提及的两种或更多种组分的混合物。146、本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington's pharmaceutical sciences(mack publishingcompany)。147、本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，所述剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。148、将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，例如片剂、胶囊、颗粒、锭剂和散装粉末的固体剂型。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)组合给药，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。149、可以将各种外用剂型用于本发明化合物的给药，例如洗剂、软膏剂、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、霜剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂和气雾剂。局部给药还可以包括通过例如透皮贴片的方式进行的透皮给药。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组合给药，包括但不限于溶剂、油性溶剂、稀释剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、乳化剂、抗氧化剂、粘合剂、结合剂、增粘剂、增溶剂、分散剂、悬乳化剂、润滑剂、吸湿剂、脂质体、微乳和β-环糊精等。150、对于呼吸道疾病的治疗，优选本发明的化合物通过吸入给药。151、可吸入制备物包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。为此，可以以粉剂(最好为微粒化形式)直接给药，或通过含有它们的喷雾溶液剂或混悬液给药。152、本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见gilman etal.,eds.,goodman and gilman’s:the pharmacological bases of therapeutics,8thed.,pergamon press,1990；remington's pharmaceutical sciences,17th ed.,mackpublishing company,easton,pa.,1990。153、本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特征和药代动力学的特征。154、可与载体材料相组合从而产生单剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，意欲涂抹施用给人的制剂可以方便地含有约5mg至约250mg/千克体重/天的活性剂，其与合适且方便的量的载体材料(可占总组合物的大约5％至大约95％)相复合。单位剂量形式一般将包含大约1mg至大约500mg的活性成分。155、任何合适的给药途径都可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、非肠道给药、局部给药、经眼给药、经鼻给药、经肺给药等。剂型包括片剂、锭剂、胶囊、霜剂、膏剂、悬浮液、分散体、溶液、气雾剂等。优选地，式(i)、(ii)、(iii)、(iii-1)或(iii-2)所示化合物或本发明实施例所示的化合物吸入给药或局部给药。156、在一些实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，每天给药一次。在又一些实施方案中，每天给药两次。157、本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。158、相应地，在一个方面，本发明包括联合用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一种或多种上述附加治疗剂。159、本发明所述的化合物可以与用于预防、治疗或减轻本发明所述化合物适用的疾病或症状的其它药物联用。这些其它药物可通过其常用的途径和量与本发明所述的化合物同时或相继给药。当本发明所述的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这类其它药物以及本发明所述的化合物的药物单位剂型是优选的。160、在一些实施方案中，本发明中所述的化合物与其它药物结合来提供用于慢性阻塞性肺病(copd)、特应性皮炎(ad)、银屑病或其它状况的联合治疗。本发明的药物组合物包括本发明中所述的pde4抑制剂中的至少一种和附加治疗剂，附加治疗剂的实例包括但不限于：161、β2肾上腺素能受体激动剂，例如沙丁醇胺、福莫特罗、沙美特罗和卡莫昔罗；162、皮质类固醇类，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、美普克莱；163、抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯；164、局部钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司、吡美莫司、环孢素；165、pde4抑制剂的局部制剂，例如阿普斯特、异丁司特、e-6005、opa-15406、leo-29102、drm02、罗氟司特、克瑞沙硼；166、jak激酶抑制剂的局部制剂，例如托法替尼、jte-052、巴瑞替尼、乌帕替尼；167、局部非甾体抗炎药物，例如wbi-1001、mrx-6；168、局部ror药剂，例如gsk2981278；169、可注射抗il4、il-31、il-22、il-33、il-12、il-23、il-17、ige、il-4治疗药物，例如杜鲁单抗(dupilumab)、来金珠单抗、尼莫利珠单抗(nemolizumab)、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努(secukinumab)、奥马珠(omazumilab)、cim-331；170、维生素d类似物，例如卡泊三醇、骨化三醇；171、口服视黄酸衍生物，例如阿利维a酸；172、口服肝x受体(lxr)选择性激动剂，例如vtp-38543；173、口服h4受体拮抗剂，例如zpl-389；174、口服nk1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦、曲地匹坦；175、口服crth2受体拮抗剂，例如弗维普兰特(fevipiprant)、oc-459；176、口服糜蛋白酶抑制剂，例如sun 13834。177、优选地，给予单独的或与其他活性成分组合的本发明所示的化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病或皮肤炎症疾病，例如慢性阻塞性肺病(copd)、特应性皮炎(ad)或银屑病。178、包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗慢性阻塞性肺病(copd)或特应性皮炎药物(联合治疗)的给药，其中其他抗慢性阻塞性肺病(copd)或特应性皮炎的药物为上述附加治疗剂中的药物或它们的组合物。。179、本发明化合物和药物组合物的用途180、本发明化合物或本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗pde4以治疗以下疾病：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、增生性和炎性皮肤病(例如特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎)、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血症、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(mci)、抑郁症、焦虑症、急性呼吸道窘迫综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、牙龈炎、牙周炎、搔痒症、疱疹、cns肿瘤、间质性肺炎、过敏、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、急性呼吸窘迫综合症、肺高血压、痛风、酒精性肝病、狼疮、癌症、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、肝硬化、纤维化疾病、胃炎、goodpasture氏综合征、格雷夫斯氏病、gullain-barre病、桥本氏甲状腺炎、hiv-相关的自身免疫性综合征和血液疾病、扁平苔癣、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、神经病变(包括例如，iga神经病变、细胞膜神经病变和特发性神经病变)、肾炎综合征、莱特尔氏综合征、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮，该方法包括施于该病患有效量的至少一种本发明所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。181、一般合成步骤182、一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。183、所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。184、下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrich chemical company,arco chemical company and alfa chemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。185、无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。186、以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。187、色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(bruker)400mhz或600mhz的核磁仪，以cdc13，dmso-d6，cd3od或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。188、低分辨率质谱(ms)数据测定的条件是：agilent 6120quadrupole hplc-ms(柱子型号：zorbax sb-c18,2.1×30mm,3.5μm,6min,流速为0.6ml/min，流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例)，在210/254nm用uv检测，用电喷雾电离模式(esi)。189、在gc-ms测定时，采用的色谱条件为：色谱柱：aglient 7890a-5975c(柱子型号：hp-5,30m×0.32mm×0.25μm)；进样口温度：250℃；程序升温：初始温度40℃，保持5min后以15℃/min升至250℃，保持10min；分流进样；分流比为10:1；载气：氦气；恒流模式，流速为1.5ml/min；进样量为1.0μl，总运行时间为29min。检测器类型：fid；温度：280℃；h2：air：makeup＝40:400:30(ml/min)；采样频率：20hz/0.01min。采用的质谱条件为：ei电离模式。190、化合物纯度的表征方式为：agilent 1260制备型高效液相色谱(pre-hplc)或calesep pump 250制备型高效液相色谱(pre-hplc)(柱子型号：novasep,50/80mm,dac)，在210nm/254nm用uv检测。191、下面简写词的使用贯穿本发明：192、193、合成方案194、中间体(1)、中间体(2)和中间体(3)合成方案195、196、中间体(1)、中间体(2)和中间体(3)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1和r2各自具有如本发明所述的含义，x为n或ch。197、化合物(1-1)与化合物(1-2)在钯催化剂(如pd(dppf)cl2.ch2cl2)作用下以及碱性条件(如醋酸钾)和合适的溶剂(如n,n-二甲基甲酰胺)中反应得到化合物(1-3)；化合物(1-3)和化合物(1-4)在钯催化剂(如pd(dppf)cl2.ch2cl2)作用下以及碱性条件(如磷酸钾)和合适的溶剂(如1,4-二氧六环)中反应得到化合物(1-5)；化合物(1-5)在酸性或碱性条件下水解得到中间体(1)化合物；化合物(1-5)经还原(如还原剂二异丁基氢化铝存在下)反应得到中间体(2)化合物；198、中间体(2)与溴化试剂(如溴化锂)发生取代反应得到化合物(2-1)；化合物(2-1)与叠氮化钠发生叠氮反应得到化合物(2-2)；化合物(2-2)经还原(如三苯基膦存在下)反应得到中间体(3)化合物。199、中间体(4)合成方案200、201、中间体(4)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1和r2各自具有如本发明所述的含义。化合物(1-3)和化合物(4-1)在合适的条件(如醋酸铜、碳酸钠和2,2’-联吡啶作用下在n,n-二甲基甲酰胺溶液中)下反应得到化合物(4-2)；化合物(4-2)在酸性或碱性条件下水解得到中间体(4)化合物。202、合成方案1203、204、化合物(i-1)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1、r2、r3、x1、x2、x3和x4各自具有如本发明所述的含义，q为0、1、2、3或4。化合物(i-1-1)和化合物(i-1-2)在合适的条件(如edci、dipea、hoat作用下在二氯甲烷溶剂中)下发生酯化反应得到化合物(i-1)。205、合成方案2206、207、化合物(i-2)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1、r2、r3、x1、x2、x3和x4各自具有如本发明所述的含义，q为0、1、2、3或4。化合物(i-2-1)和化合物(i-2-2)在合适的条件(如edci、dipea、hoat作用下在二氯甲烷溶剂中)下发生酯化反应得到化合物(i-2)。208、合成方案3209、210、化合物(i-3)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1、r2、r3、x1、x2、x3和x4各自具有如本发明所述的含义，q为0、1、2、3或4。化合物(i-3-1)和化合物(i-2-2)在合适的条件(如edci、dipea、hoat作用下在二氯甲烷溶剂中)下发生酰胺化反应得到化合物(i-3)。211、合成方案4212、213、化合物(i-4)的合成参考上述合成方案制备得到，其中r1、r2、r3、x1、x2、x3和x4各自具有如本发明所述的含义，q为0、1、2、3或4。化合物(i-1-1)和化合物(i-4-1)在合适的条件(如edci、dipea、hoat作用下在二氯甲烷溶剂中)下发生酰胺化反应得到化合物(i-4)。214、实施例215、中间体1:2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成216、217、步骤1：化合物(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯的合成218、将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(5.0g,19.4mmol)溶于甲苯(25ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(dppa)(5.0ml,23.0mmol)和三乙胺(4.3ml,31.0mmol)，室温下反应1h，加入苯甲醇(3.0ml,29.0mmol)，转移至90℃加热反应3h。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)得到白色固体(5.01g,产率71％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)7.35–7.43(m,5h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),6.65–6.69(m,1h),6.58(t,jf-h＝75.8hz,1h),5.22(s,3h),3.88(s,3h),1.27–1.34(m,1h),0.58–0.73(m,2h),0.29–0.44(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:364.10[m+h]+.219、步骤2：化合物(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯胺的合成220、将(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(145mg,0.45mmol)溶于无水甲醇(6ml)中，加入钯炭(50mg)，排除空气，通入氢气室温反应2h。用硅藻土抽滤除去催化剂，滤液浓缩得到淡红色液体(102mg,产率98％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.26(d,j＝2.2hz,1h),6.20(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),1.25–1.31(m,1h),0.58–0.65(m,2h),0.30–0.35(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:230.10[m+h]+.221、步骤3：化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成222、将化合物(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基)苯胺盐酸盐(17g,64.0mmol)溶于1,4-二氧六环(85ml)和水(30ml)中，0℃加入浓盐酸(17ml)，降温到-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(5.3g,77.0mmol)和水(15ml)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，0℃继续反应40min，加入碘化钾(13.8g,83.1mmol)和水(15ml)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，滴加完毕后，在0℃下继续反应2h，加入水(200ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取(200ml×2)，有机相用饱和亚硫酸钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色液体(21g,产率96％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.21–7.27(m,2h),6.89(d,j＝8.1hz,1h),6.59(t,jf-h＝75.2hz,1h),3.84(d,j＝6.9hz,2h),1.23–1.29(m,1h),0.61–0.69(m,2h),0.32–0.40(m,2h)；gc-ms(ei,pos.ion)m/z:340.00[m]+.223、实施例1：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸酯(化合物1)的合成224、225、步骤1：2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成226、将化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(11.0g,29.43mmol)、联硼酸频哪醇酯(8.96g,35.3mmol)、醋酸钾(8.6g,87.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.40g,2.94mmol)溶解在干燥的n,n-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中，氮气保护下，100℃的环境反应2h，反应液通过硅藻土过滤后，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝10/1)得到绿色液体(10.01g,产率99.97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.35(s,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),6.67(t,j＝75.6hz,1h),3.91(d,j＝7.0hz,2h),1.34(s,12h),1.32–1.26(m,1h),0.69–0.61(m,2h),0.40–0.32(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:341.15[m+h]+.227、步骤2：5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸甲酯的合成228、将化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2g,4.06mmol)、5-溴烟酸甲酯(920mg,4.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(170mg,0.02mmol)和磷酸钾(1.72g,8.12mmol)溶解在1,4-二氧六环(20ml)溶液中，氮气保护下，在100℃下搅拌反应5h。反应液加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)，得到白色固体(859mg,产率61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.19(d,j＝1.9hz,1h),8.95(d,j＝2.3hz,1h),8.43(t,j＝2.1hz,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),7.16(dd,j＝10.2,1.9hz,1h),7.16(s,1h),6.69(t,jf-h＝75.3hz,1h),3.99(s,3h),3.96(d,j＝6.9hz,2h),1.38–1.25(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.41–0.37(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:350.15[m+h]+.229、步骤3：5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸的合成230、将化合物5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸甲酯(855mg,2.45mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入氢氧化锂一水合物(250mg,6.13mmol)，加入水(5ml)，50℃加热反应1h，冷却至室温，加稀盐酸(0.5mol/l)调节ph＝4，析出白色固体，抽滤，滤饼用(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/7)溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(893mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.23(s,2h),9.01(s,1h),7.50(d,j＝1.7hz,1h),7.42–7.35(m,2h),6.89(t,jf-h＝75.0hz,1h),4.06(d,j＝6.9hz,2h),1.39–1.30(m,1h),0.70–0.65(m,2h),0.45–0.41(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:336.10[m+h]+.231、步骤4：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸酯的合成232、将化合物5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸(120mg,0.36mmol)、2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯(55mg,0.36mmol)和1-羟基苯并三唑(58mg,0.43mmol)溶于dmf(5ml)中，在-10℃下冷却，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(101mg,0.54mmol)和n-甲基吗啉(66mg,0.65mmol)，室温反应5h，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/99)，得白色粘稠固体(72mg,产率42.16％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.36(s,1h),9.03(s,1h),8.57(s,1h),7.81(br.s,1h),7.40–7.04(m,5h),6.67(t,jf-h＝75.2hz,1h),6.48(s,1h),5.12(s,2h),3.95(s,2h),1.39–1.14(m,1h),0.73–0.55(m,2h),0.45–0.34(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:468.15[m+h]+.233、实施例2：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸酯(化合物2)的合成234、235、将化合物6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(240mg,0.71mmol，参考下文实施例12步骤2的合成)、2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯(110mg,0.71mmol)和1-羟基苯并三唑(120mg,0.85mmol)溶于dmf(5ml)中，在-10℃下冷却，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg,1.06mmol)和n-甲基吗啉(130mg,1.28mmol)，室温反应7.5h，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/99)，得白色固体(170mg,产率50.09％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.38(s,1h),9.25(s,1h),7.83(d,j＝1.8hz,2h),7.66(s,1h),7.46–7.21(m,2h),6.75(t,jf-h＝75.2hz,1h),6.22(s,1h),5.16(s,2h),4.03(d,j＝3.9hz,2h),1.44–1.21(m,1h),0.76–0.60(m,2h),0.49–0.32(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:469.10[m+h]+.236、实施例3：1-((2r)-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物3)的合成237、238、步骤1：2-溴-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪的合成239、将化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(2.0g,5.88mmol,实施例1步骤1)、2,6-二溴吡嗪(2.80g,11.76mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(240mg,0.29mmol)和磷酸钾(2.50g,11.76mmol)溶解在1,4-二氧六环(50ml)溶液中，氮气保护下，在100℃反应5h。反应液冷却后，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(20ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝9/1)，得到褐色固体(543mg,产率24.88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.90(s,1h),8.60(s,1h),7.64(d,j＝1.7hz,1h),7.53(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.27(d,j＝8.7hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.2hz,1h),4.00(d,j＝6.9hz,2h),1.36–1.28(m,1h),0.71–0.66(m,2h),0.42–0.38(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:371.00[m+h]+.240、步骤2：化合物(r)-1-叔丁基2-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-1h-吡咯-1,2(2h,5h)-二羧酸酯的合成241、将化合物2-溴-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪(301mg,0.81mmol)、(r)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯-1,2(2h,5h)-二羧酸酯(310mg,0.89mmol)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(66mg,0.08mmol)和磷酸钾(520mg,2.43mmol)溶解在干燥的1,4-二氧六环(5ml)溶液中，氮气保护下，90℃反应4h，反应液冷却后，加入水(30ml)混合，乙酸乙酯萃取(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝2/3)得到褐色固体(296mg,产率70.61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.88(s,1h),8.63(d,j＝7.7hz,1h),7.67(dd,j＝14.3,1.6hz,1h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.30–7.26(m,1h),6.71(t,jf-h＝75.3hz,1h),6.61(dd,j＝14.6,1.8hz,1h),5.32–5.22(m,1h),4.87–4.80(m,2h),4.01–3.98(m,2h),3.79(d,j＝4.9hz,3h),1.57–1.44(m,9h),1.39–1.27(m,1h),0.71–0.66(m,2h),0.44–0.38(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:518.25[m+h]+.242、步骤3：(2r)-1-叔丁基2-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成243、将化合物(r)-1-叔丁基2-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-1h-吡咯-1,2(2h,5h)-二羧酸酯(910mg,1.75mmol)溶在甲醇溶液中(20ml)，再加入10％pd/c(含水量56％)(410mg)，用氢气置换三次后，在1mpa氢气、室温条件下搅拌反应5h，用硅藻土过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/5)，得到浅褐色液体(863mg,产率94.92％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.86(s,1h),8.41(s,1h),7.67(s,1h),7.58–7.53(m,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.3hz,1h),4.51–4.39(m,1h),4.16–4.03(m,1h),4.01(d,j＝6.9hz,2h),3.79–3.71(m,1h),3.72(d,j＝7.4hz,3h),3.67–3.57(m,1h),2.77–2.71(m,1h),2.49–2.39(m,1h),1.46(d,j＝15.2hz,9h),1.38–1.27(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.44–0.39(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:520.20[m+h]+.244、步骤4：化合物(2r)-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐的合成245、将化合物(2r)-1-叔丁基2-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(860mg,1.66mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)溶液中，加入hcl的1,4-二氧六环溶液(4mol/l,5.0ml)，室温搅拌2h，减压浓缩，得到浅褐色固体(770mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)9.01(s,1h),8.57(s,1h),7.80(d,j＝1.8hz,1h),7.69(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),6.89(t,jf-h＝74.8hz,1h),4.81–4.75(m,1h),4.15–4.06(m,1h),4.09(d,j＝6.9hz,2h),3.95–3.82(m,2h),3.77(s,3h),3.05–2.97(m,1h),2.61–2.54(m,1h),1.39–1.27(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.45–0.41(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:420.20[m-hcl+h]+.246、步骤5：化合物(2r)-甲基1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成247、将化合物(2r)-甲基4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(760mg,1.81mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在-10℃中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(940mg,7.24mmol)和乙酰氯(280mg,3.62mmol)，转移到室温反应1.4h后停止，加水(50ml)混合，分离有机相，有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5/3)得到褐色粘稠固体(683mg,81.77％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.88(d,j＝9.8hz,1h),8.43(d,j＝7.6hz,1h),7.69–7.64(m,1h),7.60–7.52(m,1h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.2hz,1h),4.62–4.53(m,1h),4.09–3.96(m,4h),3.80–3.66(m,1h),3.72(s,3h),2.79–2.72(m,1h),2.47–2.39(m,1h),2.20–1.98(m,3h),1.39–1.27(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.43–0.39(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:462.20[m+h]+.248、步骤6：化合物1-((2r)-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成249、将化合物(2r)-甲基1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸酯(330mg,0.72mmol)溶于四氢呋喃(5ml)的溶剂中，冰浴下加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2mol/l,0.43ml,0.86mmol)，室温反应2h，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(15ml×2)，有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝3/100)得到褐色粘稠液体(73250、mg,产率23.14％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.88(s,1h),8.44(s,1h),7.62(s,1h),7.57(d,j＝251、8.3hz,1h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.2hz,1h),5.51(d,j＝8.4hz,1h),4.37–4.31(m,1h),4.40–3.98(m,1h),3.99(d,j＝6.8hz,2h),3.94(t,j＝10.5hz,1h),3.79–3.69(m,2h),3.65–3.56(m,1h),2.59–2.53(m,1h),2.17(s,3h),2.05–1.96(m,1h),1.39–1.27(m,1h),0.71–0.66(m,2h),0.42–0.38(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:434.20[m+h]+.252、实施例4：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯(化合物4)的合成253、254、步骤1：化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的合成255、将碳酸钠(166mg,1.57mmol)、醋酸铜(294mg,1.62mmol)、2,2’-联吡啶(506mg,3.24mmol)、6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(200mg,1.30mmol)和2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(573mg,1.68mmol)溶于无水n,n’-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，氮气保护下60℃反应5h，加入水(60ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/1)得浅褐色固体(121mg,产率26％).1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.92(d,j＝9.7hz,1h),7.27(d,j＝9.1hz,1h),7.21(d,j＝2.2hz,1h),7.16(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.07(d,j＝9.8hz,1h),6.65(t,j＝75.2hz,1h),3.97(s,3h),3.89(d,j＝6.91hz,2h),1.33–1.28(m,1h),0.67–0.63(m,2h),0.37–0.33(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:367.10[m+h]+.256、步骤2：化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的合成257、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(210mg,0.57mmol)和氢氧化锂一水合物(121mg,2.88mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(2ml)溶液中，50℃反应1h，冰浴中加稀盐酸(0.3m)调节ph＝1，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体(174mg,产率87％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)8.03(d,j＝9.7hz,1h),7.37(d,j＝2.2hz,1h),7.29(d,j＝8.6hz,1h),7.21(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.14(d,j＝9.7hz,1h),6.86(t,jf-h＝75.1hz,1h),3.96(d,j＝6.9hz,2h),1.36–1.29(m,1h),0.68–0.63(m,2h),0.42–0.38(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:353.10[m+h]+.258、步骤3：化合物1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯的合成259、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(90mg,0.26mmol)、2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯(35mg,0.23mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(63mg,0.46mmol)溶于dcm(3ml)和dmf(1ml)中，室温加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg,0.70mmol)和n,n-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，室温搅拌4h，减压浓缩，加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝53/1)得到浅黄色固体(53mg,产率47％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.02(d,j＝9.8hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.30–7.13(m,6h),6.66(t,j＝75.1hz,1h),5.10(s,2h),3.91(d,j＝6.9hz,2h),1.34–1.25(m,1h),0.67–0.61(m,2h),0.37–0.32(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:485.30[m+h]+.260、实施例5：(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯(化合物5)的合成261、262、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(70mg,0.20mmol,实施例4步骤2)、n-乙基-6-(羟甲基)-n-甲基吡啶酰胺(35mg,0.18mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(63mg,0.46mmol)溶于dcm(4ml)中，室温加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg,0.70mmol)和n,n-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，室温搅拌4h，减压浓缩，加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝53/1)得到无色液体(67mg,产率70％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.93(d,j＝9.7hz,1h),7.81(t,j＝7.6hz,1h),7.59–7.55(m,1h),7.47–7.42(m,1h),7.29–7.24(m,2h),7.19–7.17(m,1h),7.08(d,j＝9.6hz,1h),6.66(t,j＝75.1hz,1h),5.50(s,2h),3.89(d,j＝6.8hz,2h),3.62–3.56(m,1h),3.37–3.32(m,1h),3.12–2.94(m,3h),1.36–1.25(m,1h),1.23(t,j＝6.9hz,1h),1.16(t,j＝6.9hz,2h),0.69–0.60(m,2h),0.39–0.30(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)161.8,159.4,150.6,140.5,138.9,137.9,136.5,131.4,130.6,122.8,118.59,118.2,116.0,113.4,112.0,74.2,67.9,45.9,42.9,32.9,24.9,13.7,12.0,10.0,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:529.35[m+h]+.263、实施例6：1-氧代异吲哚啉-5-基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯(化合物6)的合成264、265、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(80mg,0.23mmol,实施例4步骤2)、5-羟基异吲哚啉-1-酮(37mg,0.25mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(61mg,0.45mmol)溶于dcm(6ml)和无水n,n’-二甲基甲酰胺(2ml)中，室温加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)，室温搅拌5h，减压浓缩，加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝53/1)得到浅黄色固体(68mg,产率62％)。1h nmr(400mhz,d6-dmso):δ(ppm)8.64(s,1h),8.08(d,j＝9.8hz,1h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.53(s,1h),7.42–7.35(m,3h),7.24(d,j＝9.8hz,1h),7.19(d,j＝9.6hz,1h),7.18(t,jf-h＝74.6hz,1h),4.41(s,2h),3.91(d,j＝6.9hz,2h),1.33–1.24(m,1h),0.55–0.60(m,2h),0.34–0.39(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:484.00[m+h]+.266、实施例7：1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-n-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(化合物7)的合成267、268、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(80mg,0.23mmol,实施例4步骤2)、5-氨基异吲哚啉-1-酮(37mg,0.25mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(61mg,0.45mmol)溶于dcm(6ml)和无水n,n’-二甲基甲酰胺(2ml)中，室温加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)，室温搅拌5h，减压浓缩，加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝53/1)得到浅黄色固体(64mg,产率58％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.47(s,1h),8.08(s,1h),8.01(d,j＝9.4hz,1h),7.81(d,j＝7.3hz,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.54(s,1h),7.39–7.29(m,2h),7.22(d,j＝9.4hz,1h),7.18(t,jf-h＝74.8hz,1h),6.12–6.03(m,1h),4.37(s,2h),3.91(d,j＝5.9hz,2h),1.33–1.24(m,1h),0.66–0.50(m,2h),0.42–0.30(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:483.10[m+h]+.269、实施例8：(6-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯(化合物8)的合成270、271、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(100mg,0.28mmol,实施例4步骤2)、6-羟基甲基吡啶酰胺(52mg,0.34mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(77mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(164mg,0.85mmol)和n,n-二异丙基乙胺(188μl,1.14mmol)，室温搅拌3h。加入二氯甲烷(50ml)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝40/1)得到白色固体(82mg,产率48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.18(d,j＝7.7hz,1h),7.94(d,j＝9.8hz,1h),7.90(t,j＝7.8hz,1h),7.79(br.s,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.28(d,j＝8.6hz,1h),7.25(d,j＝2.3hz,1h),7.22–7.16(m,1h),7.10(d,j＝9.8hz,1h),6.66(t,j＝75.1hz,1h),5.66(br.s,1h),5.53(s,2h),3.88(d,j＝6.9hz,2h),1.35–1.23(m,1h),0.68–0.61(m,2h),0.37–0.31(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3)δ(ppm)166.27,161.83,159.42,153.86,150.55,149.17,138.35,136.96,131.36,130.67,124.61,123.74,122.75,121.96,121.10,118.13,115.97,111.92,74.14,67.69,9.98,3.25.272、实施例9：3-氧代异吲哚啉-5-基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酯(化合物9)的合成273、274、将化合物1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(100mg,0.28mmol,实施例4步骤2)、6-羟基异吲哚啉-1-酮(51mg,0.34mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(77mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷和无水n,n-二甲基甲酰胺(8ml,(v/v)＝3/1)的混合溶液中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(164mg,0.85mmol)和n,n-二异丙基乙胺(188μl,1.14mmol)，室温搅拌3h。加入二氯甲烷(50ml)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝40/1)得到白色固体(50mg,产率29％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.72(s,1h),8.08(d,j＝9.8hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.58(d,j＝1.9hz,1h),7.53–7.46(m,1h),7.41(d,j＝2.2hz,1h),7.35(d,j＝8.5hz,1h),7.23(d,j＝9.8hz,1h),7.20–7.17(m,1h),7.17(t,j＝74.3hz,1h),4.41(s,2h),3.91(d,j＝7.0hz,2h),1.28–1.20(m,1h),0.61–0.52(m,2h),0.40–0.30(m,2h)；13c nmr(150mhz,dmso-d6)δ(ppm)168.9,160.7,159.0,149.9,141.8,139.8,139.0,135.7,134.1,132.1,130.3,125.0,124.8,121.2,119.2,118.5,116.6,116.0,112.8,73.4,44.7,9.8,3.0；ms(esi,pos.ion)m/z:484.20[m+h]+.275、实施例10：5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸(化合物10)的合成276、277、步骤1：5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸甲酯的合成278、将化合物化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(2g,4.06mmol,实施例1步骤1)、5-溴烟酸甲酯(920mg,4.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(170mg,0.02mmol)和磷酸钾(1.72g,8.12mmol)溶解在1,4-二氧六环(20ml)溶液中，氮气保护下，在100℃下搅拌反应5h。反应液加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)，得到白色固体(859mg,产率61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.19(d,j＝1.9hz,1h),8.95(d,j＝2.3hz,1h),8.43(t,j＝2.1hz,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),7.16(dd,j＝10.2,1.9hz,1h),7.16(s,1h),6.69(t,jf-h＝75.3hz,1h),3.99(s,3h),3.96(d,j＝6.9hz,2h),1.38–1.25(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.41–0.37(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:350.15[m+h]+.279、步骤2：5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸的合成280、将化合物5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸甲酯(855mg,2.45mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入氢氧化锂一水合物(250mg,6.13mmol)，加入水(5ml)，50℃加热反应1h，冷却至室温，加稀盐酸(0.5m)调节ph＝4,析出白色固体，抽滤，滤饼用(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/7)溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(893mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.23(s,2h),9.01(s,1h),7.50(d,j＝1.7hz,1h),7.42–7.35(m,2h),6.89(t,jf-h＝75.0hz,1h),4.06(d,j＝6.9hz,2h),1.39–1.30(m,1h),0.70–0.65(m,2h),0.45–0.41(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:336.10[m+h]+.281、实施例11：(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸酯(化合物11)的合成282、283、步骤1：6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成284、将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)、n-甲基-4-甲基苯胺(402mg,3.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(753mg,5.53mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃，加入n,n-二异丙基乙胺(1.10g,8.51mmol)，室温反应17h，加水洗(20ml×2)有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝3/2)，得浅褐色液体(761mg,产率97％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.73(t,j＝8.8hz,1h),7.57(d,j＝7.4hz,1h),7.01–6.96(m,4h),3.92(s,3h),3.51(s,3h),2.26(s,3h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:285.20[m+h]+.285、步骤2：6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶酰胺的合成286、将化合物6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(680mg,2.39mmol)溶于甲醇(8ml)中，冰浴下加入硼氢化钠(271mg,7.16mmol)，室温反应3h后停止，加入饱和氯化钠水溶液(30ml)，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/4)，得到白色固体(171mg,产率27％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.58–7.67(m,2h),6.97–7.07(m,5h),4.49(s,2h),3.52(s,3h),2.85(br.s,1h),2.30(s,3h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:257.20[m+h]+.287、步骤3：(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸酯的合成288、将化合物5-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)烟酸(201mg,0.60mmol,实施例10)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶酰胺(170mg,0.66mmol)和1-羟基苯并三唑(97mg,0.72mmol)溶于dmf(4ml)中，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg,0.72mmol)和n-甲基吗啉(91mg,0.90mmol)，室温反应13h，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/1)，得白色粘稠固体(258mg,产率74.52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.19(s,1h),8.97(d,j＝2.2hz,1h),8.44(s,1h),7.62(s,1h),7.40–7.32(m,1h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.17–7.15(m,2h),7.02–6.87(m,4h),6.68(t,jf-h＝75.3hz,1h),5.29(s,2h),3.95(d,j＝6.9hz,2h),3.48(s,3h),3.19(s,3h),1.38–1.27(m,1h),0.69–0.65(m,2h),0.40–0.36(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:574.20[m+h]+.289、实施例12：6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(化合物12)的合成290、291、步骤1：6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯的合成292、将化合物2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(2g,4.06mmol,实施例1步骤1)、6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(880mg,4.06mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(170mg,0.02mmol)和磷酸钾(1.72g,8.12mmol)溶解在1,4-二氧六环(20ml)溶液中，氮气保护下，在100℃下搅拌反应4h。反应液加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)，得到白色固体(667mg,产率46.90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.21(s,1h),9.14(s,1h),7.71(t,j＝1.8hz,1h),7.58(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.2hz,1h),4.06(s,3h),4.04(d,j＝6.9hz,2h),1.38–1.28(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.42–0.38(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion):351.10[m+h]+.293、步骤2：6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸的合成294、将化合物6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(660mg,1.88mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入氢氧化锂一水合物(190mg,4.70mmol)，加入水(5ml)，50℃加热反应1h，冷却至室温，加稀盐酸(0.5mol/l)调节ph＝4，减压除去四氢呋喃，加乙酸乙酯萃取(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(610mg,产率92.48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.32(s,1h),9.18(s,1h),7.99(s,1h),7.77(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.32(d,j＝8.3hz,1h),6.90(t,jf-h＝75.1hz,1h),4.09(d,j＝6.9hz,2h),1.40–1.26(m,1h),0.70–0.66(m,2h),0.45–0.41(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion):337.10[m+h]+.295、实施例13：(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸酯(化合物13)的合成296、297、将化合物6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.59mmol，实施例12)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶酰胺(170mg,0.65mmol,实施例11步骤2)和1-羟基苯并三唑(96mg,0.71mmol)溶于dmf(4ml)中，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg,0.71mmol)和n-甲基吗啉(96mg,0.71mmol)，室温反应16h，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝13/7)，得白色粘稠固体(261mg,产率76.18％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.19(s,1h),9.17(s,1h),7.75(d,j＝1.8hz,1h),7.67–7.58(m,1h),7.60(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.43–7.32(m,2h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),7.02–6.88(m,4h),6.71(t,jf-h＝75.2hz,1h),5.34(s,2h),3.99(d,j＝6.9hz,2h),3.49(s,3h),2.21(s,3h),1.37–1.27(m,1h),0.69–0.64(m,2h),0.40–0.36(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)168.28,163.51,154.17,154.09,151.47,151.15,144.73,144.10,142.35,142.28,141.64,137.05,136.56,133.68,129.55,126.73,122.91,122.82,121.63,119.95,117.67,115.94,114.21,113.24,74.13,67.58,38.06,20.91,10.14,3.29.；lc-ms(esi,pos.ion):575.20[m+h]+.298、实施例14：(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基5-(乙基氨基甲酰基)吡啶羧酸酯(化合物14)的合成299、300、步骤1：化合物(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇的合成301、将化合物6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(300mg,0.86mmol,实施例12步骤1)溶解在干燥的四氢呋喃(6ml)溶液中，氮气保护下，冷却至-78℃，加入的dibal-h的甲苯溶液(1.72ml,2.58mmol,1.5mol/l)反应1h，加入水(30ml)淬灭反应，再加入氢氧化钠水溶液(10ml,0.5mol/l)搅拌，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝2/1)得到浅黄色液体产物(46mg,产率16.6％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.17(s,1h),8.67(s,1h),7.83(s,1h),7.74(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.18(t,jf-h＝74.4hz,1h),5.65(t,j＝5.9hz,1h),4.71(d,j＝5.8hz,2h),4.03(d,j＝7.0hz,2h),1.34–1.24(m,1h),0.62–0.58(m,2h),0.41–0.37(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:323.20[m+h]+.302、步骤2：(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基5-(乙基氨基甲酰基)吡啶羧酸酯的合成303、将化合物5-(乙基氨基甲酰基)吡啶羧酸(46.6mg,0.24mmol)加入到干燥的n,n’-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，再加入(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇(38mg,0.12mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(24.5mg,0.18mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(69mg,0.36mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(77.5mg,0.60mmol)，转移到室温下搅拌反应7h。加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取后，饱和食盐水洗(30ml×2)有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/3)，得到白色固体(36mg,产率56.31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.09(s,1h),8.96(s,1h),8.70(s,1h),8.31–8.24(m,2h),7.68(s,1h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.27(d,j＝6.6hz,1h),6.70(t,jf-h＝74.3hz,1h),6.28(s,1h),5.68(s,2h),3.95(d,j＝6.8hz,2h),3.61–3.50(m,2h),1.34–1.23(m,4h),0.70–0.61(m,2h),0.44–0.33(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:499.00[m+h]+.304、实施例15：n-((6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物15)的合成305、306、步骤1：化合物2-(溴甲基)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪的合成307、将化合物(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇(552mg,1.71mmol,实施例14步骤1)溶解在乙酸乙酯(20ml)溶液中，加入三乙胺(260mg,2.56mmol)，在冰浴中冷却，加入甲磺酰氯(274mg,2.39mmol)，在室温反应1h，在冰浴中冷却，加入溴化锂(1.48g,17.1mmol)，室温反应1h后加入水(30ml)淬灭反应，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)得到浅黄色液体产物(566mg,产率85.93％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.90(s,1h),8.65(s,1h),7.69(d,j＝1.8hz,1h),7.56(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.29(d,j＝8.3hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.3hz,1h),4.62(s,2h),4.00(d,j＝6.9hz,2h),1.39–1.27(m,1h),0.71–0.66(m,2h),0.43–0.39(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:385.10[m+h]+.308、步骤2：2-(叠氮基甲基)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪的合成309、将2-(溴甲基)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪(560mg,1.45mmol)和叠氮化钠(471mg,7.25mmol)溶解在n,n’-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，80℃反应3h，反应液冷却后，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝1/6)得到白色固体(421mg,产率83.60％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.98(s,1h),8.52(s,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.56(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.29(d,j＝8.3hz,1h),6.72(t,jf-h＝75.3hz,1h),4.52(s,2h),3.99(d,j＝6.9hz,2h),1.39–1.29(m,1h),0.68–0.65(m,2h),0.41–0.37(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:348.05[m+h]+.310、步骤3：(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲氨的合成311、将2-(叠氮基甲基)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪(410mg,1.18mmol)溶于四氢呋喃(6ml)中，加入三苯基膦(4.64mg,1.77mmol)和水(3ml)，50℃反应1.5h后停止，用乙酸乙酯萃取(15ml×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/15)，得到淡黄色固体(363mg,产率95.74％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.12(s,1h),8.67(s,1h),7.84(d,j＝1.8hz,1h),7.75(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.18(t,jf-h＝74.5hz,1h),4.03(d,j＝6.9hz,2h),3.93(s,2h),3.34(br.s,2h),1.34–1.23(m,1h),0.62–0.58(m,2h),0.41–0.37(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:322.10[m+h]+.312、步骤4：n-((6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺的合成313、将化合物(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲氨(80mg,0.25mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(52mg,0.38mmol)加入到二氯甲烷(5ml)溶液中，再加入邻乙氧基苯甲酸(86mg,0.52mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(149mg,0.78mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(165mg,1.28mmol)，转移到室温下搅拌反应12h。加水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷(10ml×2)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/1)，得到白色固体(109mg,产率91.68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.89(s,1h),8.82(s,1h),8.61(s,1h),8.24(d,j＝7.6hz,1h),7.66(s,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.45(t,j＝7.2hz,1h),7.27(d,j＝9.9hz,1h),7.09(t,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.3hz,1h),4.91(d,j＝5.0hz,2h),4.17(q,j＝6.8hz,2h),3.95(d,j＝6.7hz,2h),1.33(t,j＝6.8hz,3h),1.28–1.21(m,1h),0.71–0.59(m,2h),0.42–0.31(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:470.20[m+h]+:314、实施例16：n2-((6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基)-n5-乙基吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物16)的合成315、316、将化合物(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲氨(80mg,0.25mmol,实施例15步骤3)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(53mg,0.39mmol)加入到dmf(5ml)溶液中，再加入5-(乙基氨基甲酰基)吡啶羧酸(100mg,0.51mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(146mg,0.76mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(164mg,1.27mmol)，转移到室温下搅拌反应12h。加水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/35)，得到白色固体(96mg,产率72.80％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.63(t,j＝6.0hz,1h),9.17(s,1h),9.08(s,1h),8.85(t,j＝5.3hz,1h),8.59(s,1h),8.40(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),8.16(d,j＝8.1hz,1h),7.82(s,1h),7.75(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝8.3hz,1h),7.17(t,jf-h＝74.7hz,1h),4.77(d,j＝5.9hz,2h),3.91(d,j＝6.9hz,2h),3.43–3.31(m,2h),1.30–1.19(m,1h),1.16(t,j＝7.2hz,3h),0.60–0.53(m,2h),0.36–0.28(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:498.15[m+h]+.317、实施例17：n2-((6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基)-n5-乙基-n5-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物17)的合成318、319、将化合物5-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶羧酸锂盐(112 mg,0.52 mmol)加入到dmf(3 ml)溶液中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.2 ml,4.mol/l)搅拌至反应液澄清，再加入(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲氨(80 mg,0.25 mmol,实施例15步骤3)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(52 mg,0.38 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(147 mg,0.77 mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(163 mg,1.26 mmol)，转移到室温下搅拌反应12 h。加水(100 ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30 ml×2)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/35)，得到白色固体(88 mg,产率67.04％)。1h nmr(400 mhz,cdcl3):δ(ppm)8.91(s,2h),8.62(s,1h),8.59(s,1h),8.28(d,j＝7.9 hz,1h),7.90(s,1h),7.74(s,1h),7.58(d,j＝8.2 hz,1h),7.28(d,j＝8.3 hz,1h),6.71(t,jf-h＝75.3 hz,1h),4.91(d,j＝5.7 hz,2h),4.00(d,j＝6.9 hz,2h),3.66–3.57(m,1h),3.33–3.23(m,1h),3.19–2.90(m,3h),1.39–1.25(m,1h),1.28–1.12(m,3h),0.71–0.63(m,2h),0.42–0.35(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:512.20[m+h]+.320、实施例18：n2-((6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物18)的合成321、322、将化合物(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲氨(110mg,0.34 mmol,实施例15步骤3)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(73 mg,0.54 mmol)加入到dmf(3 ml)溶液中，再加入5-氨基甲酰基吡啶羧酸(100 mg,0.51 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(261 mg,1.36 mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(224mg,1.73 mmol)，转移到室温下搅拌反应7 h。加水(20 ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/23)，得到白色固体(112 mg,产率70.10％)。1h nmr(400 mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.64(t,j＝5.8 hz,1h),9.17(s,1h),9.12(s,1h),8.59(s,1h),8.43(dd,j＝8.1,1.8 hz,1h),8.33(s,1h),8.15(d,j＝8.1 hz,1h),7.82(s,1h),7.76(d,j＝6.0 hz,1h),7.74(s,1h),7.32(d,j＝8.3 hz,1h),7.17(t,jf-h＝74.4 hz,1h),4.76(d,j＝5.9 hz,2h),3.91(d,j＝6.9hz,2h),1.31–1.19(m,1h),0.62–0.53(m,2h),0.36–0.28(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:470.10[m+h]+.323、实施例19：(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)的合成324、325、步骤1：化合物(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸的合成326、将化合物(2r)-甲基1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸酯(340mg,0.74mmol,实施例3步骤5)和氢氧化锂一水合物(93mg,2.22mmol)溶于四氢呋喃/水(v/v)＝2/1(6ml)的混合溶剂中，50℃反应1.4h，加稀盐酸(0.5mol/l)调节ph＝4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(310mg,产率93.63％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)8.98(d,j＝9.3hz,1h),8.54(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝9.9hz,1h),7.73–7.69(m,1h),7.32–7.29(m 1h),6.88(t,jf-h＝74.9hz,1h),4.60–4.55(m,1h),4.24–4.20(m,1h),4.04(d,j＝6.9hz,2h),4.00–3.80(m,2h),3.02–2.82(m,1h),2.71–2.44(m,1h),2.21–2.07(m,3h),1.39–1.25(m,1h),0.70–0.65(m,2h),0.44–0.41(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:448.20[m+h]+.327、步骤2：(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成328、将化合物(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸(280mg,1.32mmol)加入到干燥的n,n-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入氯化铵(160mg,3.0mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(120mg,0.90mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(290mg,1.50mmol)，在冰浴中冷却后，加入n,n-二异丙基乙胺(620mg,4.80mmol)，转移到室温下搅拌反应18h。加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到白色固体(206mg,76.66％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.17(s,1h),8.61(s,1h),7.85(s,1h),7.75(d,j＝6.6hz,1h),7.36(br.s,1h),7.34(d,j＝8.7hz,1h),7.18(t,jf-h＝74.5hz,1h),6.88(s,1h),,4.30–4.23(m,1h),4.14–4.08(m,1h),4.04(d,j＝6.8hz,2h),3.80–3.57(m,2h),2.86–2.81(m,1h),2.34–2.15(m,1h),2.16(s,2h),2.08(s,1h),1.36–1.20(m,1h),0.66–0.55(m,2h),0.45–0.34(m,2h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:447.20[m+h]+.329、实施例20：(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-n-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)的合成330、331、将化合物(2r)-1-乙酰基-4-(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.34mmol,实施例19步骤1)、乙胺盐酸盐(42mg,0.51mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(93mg,0.68mmol)溶于n,n’-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并在冰浴中冷却后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(130mg,0.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(176mg,1.36mmol)，转移到室温下搅拌反应11.5h。加水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：meoh/dcm(v/v)＝1/20)，得到白色固体(112mg,产率69.42％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.20–9.12(m,1h),8.63–8.57(m,1h),7.84(s,2h),7.78–7.70(m,1h),7.35–7.30(m,1h),7.17(t,j＝74.4hz,1h),4.34–4.20(m,1h),4.14–4.07(m,1h),4.03(d,j＝6.8hz,2h),3.84–3.67(m,1h),3.64–3.44(m,1h),3.11–3.04(m,1h),3.04–2.98(m,1h),2.81–2.55(m,1h),2.37–2.16(m,1h),2.02(s,2h),1.84(s,1h),1.26–1.20(m,1h),1.02–0.89(m,3h),0.68–0.55(m,2h),0.43–0.33(m,2h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)171.73,170.83,154.33,151.10,150.98,141.96,140.03,134.65,122.99,122.89,119.79,116.03,113.10,74.17,59.90,52.97,43.18,34.56,33.66,22.99,14.62,10.19,3.28.；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:475.30[m+h]+.332、实施例21：(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲基5-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸酯(化合物21)的合成333、334、将化合物5-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-羧酸锂(132.77mg,0.62mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，转到0℃下，滴加氯化氢的1,4-二氧六环(22.61mg,0.62mmol)溶液，滴加完毕，搅拌2min，反应液澄清后，转到室温下加入(6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇(100mg,0.31mmol,实施例14步骤1)和1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(63.29mg,0.46mmol)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(178.28mg,0.93mmol)和n,n-二异丙基乙胺(240.39mg,1.86mmol)，在室温下搅拌反应13h。减压浓缩，除去n,n-二甲基甲酰胺溶剂，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相用水(30ml)洗一次，再用饱和食盐水(30ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝6/4)，得到浅黄色固体(94mg,产率58.48％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.29(s,1h),8.78(d,j＝14.0hz,2h),8.22(d,j＝7.7hz,1h),8.06(s,1h),7.83(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.35(d,j＝15.8hz,1h),7.09(t,j＝74.3hz,1h),5.63(s,2h),3.96(s,2h),3.26–3.13(m,2h),2.95(d,j＝40.7hz,3h),1.31–1.26(m,1h),1.12(t,j＝35.8hz,3h),0.63–0.53(m,2h),0.41–0.31(m,2h)；13c nmr(150mhz,dmso-d6):δ(ppm)167.58,164.36,150.68,150.45,150.13,147.75,142.50,141.81,136.49,136.00,134.14,130.11,125.51,125.38,121.70,119.92,117.07,113.07,73.57,65.85,36.69,32.20,13.77,10.43,3.52.；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:513.15[m+h]+.335、实施例22：(6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)甲基5-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸酯(化合物22)的合成336、337、步骤1：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成338、将化合物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g,27.45mmol)、异丙基碘(7.00g,41.17mmol)和碳酸钾(11.83g,82.35mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中，置于80℃下搅拌10h。加入乙酸乙酯(100ml)稀释，有机相用饱和食盐水(100ml×3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色液体(5.48g,产率89.02％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.62(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.53(d,j＝1.7hz,1h),6.85(d,j＝8.5hz,1h),4.60–4.54(m,1h),3.86(s,3h),3.84(s,3h),1.35(d,j＝6.1hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:225.20[m+h]+.339、步骤2：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成340、将化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(11.05g,49.28mmol)、氢氧化钠(3.94g,98.56mmol)、乙醇(30ml)和水(10ml)混合均匀，置于50℃搅拌2h。滴入稀盐酸(4mol/l)调节ph＝1，加入水(100ml)，搅拌(析出大量固体)，过滤，所得滤饼用水(50ml×3)洗涤，真空60℃干燥12h，得白色固体(10.36g,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.76(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),6.92(d,j＝8.5hz,1h),4.66–4.60(m,1h),3.93(s,3h),1.40(d,j＝6.1hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:211.15[m+h]+.341、步骤3：化合物苄基(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成342、步骤一：室温下，向两口瓶(a瓶)中加入3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(10.30g,48.99mmol)、三乙胺(6.44g,663.69mmol)和甲苯(50ml)，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(14.83g,53.89mmol)，室温中搅拌2h。343、步骤二：向另一个三口瓶(b瓶)加入甲苯(50ml)和苯甲醇(5.83g,53.89mmol)，加热至110℃，把a瓶物料滴入b瓶中，滴毕恒温搅拌2h。停止加热搅拌，冷至室温，反应液用水洗涤(100ml)，再用5％氢氧化钠水溶液洗涤(100ml×3)，用无水na2so4干燥，减压浓缩得黄色固体。向粗品中加入石油醚/乙酸乙酯(50ml,v/v＝10/1)搅拌3h,过滤得白色固体(11.34g,产率73.40％).1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.47–7.30(m,5h),7.16(s,1h),6.86–6.72(m,2h),6.56(s,1h),5.19(s,2h),4.57–4.47(m,1h),3.82(s,3h),1.36(d,j＝5.9hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:316.20[m+h]+.344、步骤4：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺的合成345、向高压釜中加入苄基(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(11.34g,35.96mmol)、10％钯碳(0.51g,0.54mmol)和甲醇(40ml)，置换氢气(0.5mpa)，室温搅拌2h。反应液通过硅藻土过滤，收集滤液经减压浓缩得褐色固体(6.52g,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.71(d,j＝8.4hz,1h),6.33(d,j＝2.4hz,1h),6.24(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),4.49–4.43(p,j＝6.1hz,1h),3.77(s,3h),3.34(br.s,2h),1.34(d,j＝6.1hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:182.20[m+h]+..346、步骤5：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基碘苯的合成347、将化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(6.90g,38.07mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)和水(11ml)中，冷却至0℃，加入浓盐酸(9.6ml,36％水溶液)，搅拌均匀，冷却至-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(2.89g,41.88mmol)和水(7ml)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至-5℃搅拌30min后，加入碘化钾(8.22g,49.49mmol)和水(12ml)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至0℃下搅拌2h.加入亚硫酸氢钠(1.98g,19.04mmol)搅拌1h淬灭反应，向反应液加入石油醚(200ml)，有机相用水洗涤(100ml×3)，用无水na2so4干燥，减压浓缩得黄色粘稠液体。硅胶柱层析(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝10/1)纯化得白色固体(7.83g,产率70.41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.21(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.16(d,j＝1.9hz,1h),6.62(d,j＝8.5hz,1h),4.53–4.44(m,1h),3.82(s,3h),1.36(d,j＝6.1hz,6h)；gc-ms(ei,pos.ion)m/z:2292.0[m]+.348、步骤6：化合物2-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成349、将3-异丙氧基-4-甲氧基碘苯(8.64g,26.63mmol)、联硼酸频那醇酯(6.76g,26.63mmol)、醋酸钾(39.2g,39.95mmol)、醋酸钯(0.30g,1.33mmol)和2-二环己基磷-2’-甲基联苯(0.97g,2.66mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(48ml)中，氮气保护下80℃搅拌6h。冷却至室温，反应液中加入水(100ml)，用石油醚(100ml×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到褐色液体，通过硅胶柱层析(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝10/1)纯化得黄色固体(5.04g,产率64.78％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)77.41(d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),4.67–4.56(m,1h),3.87(s,3h),1.37(d,j＝6.1hz,6h),1.33(s,12h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:293.25[m+h]+.350、步骤7：化合物6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯的合成351、将化合物2-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.22g,7.60mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)溶剂中，再加入6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(1.65g,7.60mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.56g,0.69mmol)和无水磷酸钾(2.93g,13.82mmol)，置换氮气，转入到100℃下搅拌反应6h。停止反应，减压浓缩反应液，再加入水(30ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5:1)，得到浅黄色液体(1.6g,产率76.59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.13(s,1h),9.11(s,1h),7.69(d,j＝2.1hz,1h),7.67–7.63(m,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),4.75–4.65(m,1h),4.05(s,3h),3.93(s,3h),1.42(d,j＝6.1hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:303.25[m+h]+.352、步骤8：化合物(6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)甲醇的合成353、将化合物6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(670mg,2.22mmol)溶解于无水四氢呋喃(8ml)溶剂中，转到-55℃温度下缓慢加入二异丁基氢化铝(631.46mg,4.44mmol)，继续在-55℃温度下搅拌反应2h。在-55℃下缓慢加入水(20ml)并不断搅拌，转到室温下加入乙酸乙酯(30ml)搅拌后，再加入氢氧化钠(30ml,0.5m)水溶液，不断搅拌，分离有机相，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝3/7)，得到黄色液体(100mg,产率1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.88(s,1h),8.48(s,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.62–7.58(m,1h),7.00(d,j＝8.3hz,1h),4.88(s,2h),4.70–4.63(m,1h),3.93(s,3h),1.42(d,j＝6.1hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:275.10[m+h]+.354、步骤9：化合物(6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)甲基5-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸酯的合成355、将化合物(6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)甲醇(42mg,0.15mmol)溶解于n,n-二甲酰胺(8ml)溶剂中，再加入5-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸(43.69mg,0.22mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40.83mg,0.30mmol)，在0℃下冷却，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(57.51mg,0.30mmol)和n,n-二异丙基乙胺(87.24mg,0.67mmol)，在室温下搅拌反应21h。停止反应，加入水(50ml)，搅拌2min，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相再用水(30ml)洗涤，分离后，有机相再用饱和nacl(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝3/7)，得到白色固体(60mg,产率：87.43％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.21(s,1h),9.13(s,1h),8.92–8.85(m,1h),8.69(s,1h),8.43–8.37(m,1h),8.27(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.64(s,1h),7.09(d,j＝8.5hz,1h),5.63(s,2h),4.48–4.40(m,1h),3.81(s,3h),1.32–1.21(m,2h),1.18(d,j＝6.3hz,6h),1.15(t,j＝7.2hz,3h)；13c nmr(150mhz,dmso-d6):δ(ppm)164.35,164.05,152.29,150.78,150.14,149.22,149.08,147.44,141.22,141.07,136.90,133.40,128.36,125.35,120.46,113.79,112.87,70.76,65.63,56.06,34.71,22.22,15.06；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:451.20[m+h]+.356、实施例23：n-((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物23)的合成357、358、步骤1：6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸的合成359、将化合物6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(1g,3.31mmol,实施例22步骤7)溶解于四氢呋喃(5ml)溶剂中，再加入氢氧化锂水合物(0.28g,6.62mmol)和水(2.5ml)，转入到50℃下搅拌反应2h。转到-5℃中冷却，滴加稀盐酸(0.5mol/l)调节ph＝2，再加入饱和食盐水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体(837mg,产率87.71％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.42(s,1h),9.04(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.80(s,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),4.74–4.67(m,1h),3.84(s,3h),1.30(d,j＝6.0hz,6h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:289.15[m+h]+.360、步骤2：n-((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的合成361、将化合物6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.69mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶剂中，再加入6-(氨基甲基)-n-乙基-n-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(238.83mg,0.90mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(140.87mg,1.03mmol)，在0℃下冷却，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(396.82mg,2.07mmol)和n,n-二异丙基乙胺(535.05mg,4.14mmol)，在室温下搅拌反应15h。加入水(30ml)，搅拌2min，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相再用水(30ml)洗一次，分离后，有机相再用饱和nacl(50ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：etoac/pe(v/v)＝3/7)，得到浅黄色固体(229mg,产率69.92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.65(d,1h),9.46(s,1h),9.06(s,1h),8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.95–7.85(m,2h),7.50–7.39(m,2h),7.13(d,j＝8.5hz,1h),4.82–4.75(m,1h),4.71(d,j＝6.1hz,2h),3.85(s,3h),3.48–3.43(m,1h),3.26–3.18(m,1h),2.91 (d, j ＝ 23.3 hz, 3h), 1.29 (d, j ＝ 5.9 hz, 6h), 1.12 –0.99 (m, 3h)； 13cnmr (150 mhz, dmso-d6): δ (ppm)168.43,163.92,157.63,154.50,152.83,150.27,147.48,144.59,143.99,141.14,138.30,127.87,122.13,121.55,121.29,115.24,112.88,56.12,45.39,36.16,32.44,22.40,13.84,12.32；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:464.10[m+h]+.362、生物试验363、生物实施例364、本发明采用以下方法对本发明化合物进行生物试验：(1)采用bps生产试剂盒(bps，cat.no.60343)，按照制造商提供的说明书，采用荧光偏振方法检测化合物对pde4b2酶抑制作用。(2)将pde4b2酶浓度配制为83.33pg/μl，终浓度为27.78pg/μl；底物fam-cyclic-3’,5’-amp浓度配制为300nm，反应终浓度为100nm，酶及底物稀释液均使用试剂盒自带缓冲液pde assay buffer；binding agent利用试剂盒自带binding agent diluent进行100倍稀释，备用。反应体系如表1所示。365、表1化合物对pde4b2酶ic50检测体系366、367、采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔及空白孔，每个样品利用双复孔检测10个浓度下对pde4b2酶浓度的抑制作用，利用pde4b2酶及fam-cyclic-3’,5’-amp底物反应孔作为阳性对照，fam-cyclic-3’,5’-amp底物孔作为阴性对照，缓冲液孔作为空白对照。各孔按表1顺序加入相应样品、酶、底物及缓冲液后，25℃恒温箱孵育1h，然后每孔加入已配制好的binding agent 15μl，并于25℃恒温振荡器振摇1h后，利用pher astar fs多功能酶标仪(bmg)在fp485/525波长处进行检测。利用graph padprism 5软件对化合物不同浓度下对pde4b2酶抑制作用进行作图，计算ic50。368、按照上述方法测定本发明化合物对pde4b2酶的抑制作用，发现本发明化合物对pde4b2酶具有抑制作用。具体地，本发明化合物对pde4b2酶抑制作用的测定结果参见表2。369、表2本发明化合物对pde4b2酶抑制作用的测定结果370、371、372、结论：实验证明，本发明化合物在体外对pde4b2酶具有较高的抑制作用。373、对于本领域技术人员显而易见的是，本技术实现要素：并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。374、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。375、最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页12当前第1页12