一种舒林酸中间体杂质及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学，具体涉及一种舒林酸中间体杂质及其制备方法。

背景技术：

1、舒林酸(sulindac)，化学名称为(z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰苯基)亚甲基]-1h-茚-3-乙酸，由默克公司研发，1976年美国食品与药品管理局批注上市，用于类风湿关节炎、退行性关节病的治疗。

2、药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是保证药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

3、发明人发现用于舒林酸合成的市售原料化合物v(现有技术中的舒林酸合成路线见图1，化合物v为该舒林酸合成过程的中间体，其也可作为起始原料用于舒林酸合成)中含有一未知杂质，与化合物v液相图谱保留时间很接近，同时发现其会对原料药工艺过程质量的控制造成影响，经过实验分离首次鉴定发现，该杂质名称为：4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚(以下简称化合物iv)，其化学结构如下所示：

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5、推测其产生机理为舒林酸合成工艺中傅克反应产生的邻位异构体杂质在下一步与格氏试剂反应生成。中间体杂质化合物iv还会继续反应生成新的中间体杂质，杂质的传递会进一步影响后续中间体和成品的杂质谱和产品质量。

6、为降低该杂质导致的可能的质量风险，发明人制备了中间体杂质化合物iv，并以该化合物iv为起始物，采用舒林酸合成工艺进行反应，化合物iv进一步发生缩合异构化反应和氧化反应，分别生成化合物iv的缩合异构化产物和氧化产物。通过该中间体杂质的延伸研究证明该中间体杂质会对中间体质量控制和产品质量产生确切的质量风险，因此，有必要进行中间体杂质含量限度控制，确保舒林酸原料药质量符合要求。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种舒林酸中间体杂质及其制备方法。本发明以2-氟苯丙酮为原料，经亚甲基化，卤代，环合，烷基化，得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚，即舒林酸中间体杂质化合物iv；本发明合成了一种舒林酸中间体杂质化合物iv，合成路线简短，原料易得，反应条件温和，操作简便；本发明为舒林酸原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为舒林酸的生产和用药安全提供了检测方法及判定的依据。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

3、一种舒林酸中间体杂质，所述舒林酸中间体杂质的化学名称为：4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚，其化学结构如下所示：

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5、如上所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其制备路线如图2所示，包括如下步骤：

6、(1)2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮(化合物ii)的制备

7、2-氟苯丙酮在四氢呋喃中与亚甲基化试剂及催化剂反应生成1-(2’-氟苯基)-2-甲基乙烯基酮；反应液水洗后用萃取剂a进行萃取，萃取液中通入卤代试剂反应生成2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮，加入适量的水洗涤，用萃取剂b进行萃取，分层，分液，有机层减压浓缩至油状物，得到2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮，即化合物ii；

8、所述亚甲基化试剂为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的任意一种；

9、所述催化剂为三氟乙酸二乙胺盐及三氟乙酸；

10、所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体中的任意一种；

11、所述2-氟苯丙酮与所述亚甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:5；

12、所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸二乙胺盐的摩尔比为1:5～1:10；

13、所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸的重量比为1:0.05～1:0.3；

14、(2)7-氟-2-甲基-茚满酮(化合物iii)的制备

15、2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮经路易斯酸催化反应生成7-氟-2-甲基-茚满酮，加入冰水，用萃取剂c进行萃取，分层，分液，有机层减压浓缩至油状物，用层析柱纯化得到7-氟-2-甲基-茚满酮，即化合物iii；

16、所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼中的任意一种；

17、所述2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮与所述路易斯酸的摩尔比为1:2～1:5；

18、(3)4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚(化合物iv)的制备

19、7-氟-2-甲基-茚满酮与格氏试剂反应，继续脱水得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚，加入水和3n硫酸淬灭反应，加入萃取剂d进行萃取，分层，有机相减压浓缩；再加入浓硫酸和醋酸，加热，用氢氧化钠调ph值至7～8，有机相减压浓缩至固体，用非极性溶剂重结晶，得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚，即化合物iv；

20、所述格氏试剂为对甲硫基苄基氯化镁、甲硫基苄基溴化镁、甲硫基苄基溴化锌中的任意一种；

21、所述格氏试剂与所述7-氟-2-甲基-茚满酮的摩尔比为1:0.4～1:1；

22、所述非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚中的任意一种。

23、优选地，所述步骤(1)中，所述亚甲基化试剂为多聚甲醛。

24、优选地，所述步骤(1)中，所述卤代试剂为氯化氢气体。

25、优选地，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述亚甲基化试剂的摩尔比为1:3～1:4。

26、优选地，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸二乙胺盐的摩尔比为1:6～1:8。

27、优选地，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸的重量比为1:0.1～1:0.2。

28、优选地，所述步骤(1)中，反应温度为30～70℃，更优选为65～70℃。

29、优选地，所述步骤(1)中，所述萃取剂a为乙酸乙酯。

30、优选地，所述步骤(1)中，所述萃取剂b为二氯甲烷。

31、优选地，所述步骤(2)中，所述路易斯酸为三氯化铝。

32、优选地，所述步骤(2)中，所述2’-氟-3-氯-2-甲基苯丙酮与所述路易斯酸的摩尔比为1:3～1:4。

33、优选地，所述步骤(2)中，反应温度为100～150℃，更优选为130～135℃。

34、优选地，所述步骤(2)中，所述萃取剂c为二氯甲烷。

35、优选地，所述步骤(2)中，所述层析柱中的洗脱剂为二氯甲烷：石油醚以体积比为2:1所组成的混合溶剂。

36、优选地，所述步骤(3)中，所述格氏试剂为对甲硫基苄基氯化镁。

37、优选地，所述步骤(3)中，所述格氏试剂与所述7-氟-2-甲基-茚满酮的摩尔比为1:0.5～1:0.7。

38、优选地，所述步骤(3)中，反应温度为20～50℃，更优选为25～30℃。

39、优选地，所述步骤(3)中，所述萃取剂d为甲苯。

40、优选地，所述步骤(3)中，所述浓硫酸和醋酸的体积比为1:10。

41、优选地，所述步骤(3)中，所述非极性溶剂为石油醚。

42、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

43、(1)本发明以2-氟苯丙酮为原料，经亚甲基化，卤代，环合，烷基化，得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1h-茚，即舒林酸中间体杂质化合物iv；

44、(2)本发明合成了一种舒林酸中间体杂质化合物iv，合成路线简短，原料易得，反应条件温和，操作简便；

45、(3)本发明为舒林酸原料药的杂质分析及研究提供了便利，为舒林酸的生产质量控制提供了有效保障；

46、(4)为了优化工艺、开发中间体控制策略和舒林酸质量控制，本发明开发了化合物iv的化学合成制备方法，所制备的杂质样品经标定可作为杂质对照品供工艺研究的加标试验、中间体质量研究和中间体质量控制研究等使用。