一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法与流程

本发明涉及一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法。

背景技术：

1、6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺是合成盐野义s-217622的重要中间体。s-217622是一种3cl蛋白酶抑制剂，具有较好的抗病毒作用。这使得6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的工艺开发显得尤为重要。

2、s-2176622具体结构式如下：

3、

4、6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺具体结构式如下：

5、

6、目前已知的文献中，专利wo2019153080报到了一条化合物制备路线(路线1)，路线如下：

7、

8、从化合物a出发，用亚硝酸钠进行环合得到化合物b，因为叠氮盐的不稳定性，导致收率只有38.5％；化合物b在用碘甲烷/nah进行甲基化的过程中，1位n和2位n的选择性也很差，原始转化率只有50％左右，且没有比较好的纯化办法，文献采取了柱层析纯化的方法进行纯化，最后经过还原得到化合物d。此方案原材料化合物价格比较高，且整体收率偏低。

9、据此，开发一种价格便宜，简单易行的合成路线显得尤为重要。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法少，成本高和产率低的缺陷。为此，本发明提供了一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法。本发明提供的方法产率高，成本低，简单易行，具有较好的应用前景。

2、本发明提供了一种化合物i的制备方法，其包含以下步骤，在酯类溶剂中，将化合物ii与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物i；

3、

4、所述甲基化反应中，所述酯类溶剂为本领域此类反应常规的酯类溶剂，较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。

5、所述甲基化反应中，较佳地，所述烷氧鎓盐为三甲氧基鎓四氟化硼。

6、所述甲基化反应中，所述化合物ii与所述酯类溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为50g/l至1000g/l，更佳地为200g/l。

7、所述甲基化反应中，所述化合物ii与所述烷氧鎓盐的摩尔比可为1:1.0至1:10，较佳地，所述摩尔比为1:1.0至1:5，更佳地，所述摩尔比为1:1.3。

8、所述甲基化反应中，所述甲基化反应的温度为本领域此类反应常规的反应温度，本实施例中优选为室温，所述室温可为0℃至30℃。

9、所述甲基化反应中，所述甲基化反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如hplc，lcms)进行检测，一般以所述的化合物ii消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如6～8小时。

10、所述甲基化反应中，所述甲基化反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，调节酸碱度(例如用碳酸氢钠溶液调节至碱性)，分液，萃取水相(例如采用乙酸乙酯萃取两次)，合并有机相，洗涤(例如采用水洗)，干燥得所述化合物i。

11、在某一方案中，所述甲基化反应优选包含如下步骤：在室温下，将所述化合物ii、所述酯类溶剂与所述烷氧鎓盐混合进行反应，反应结束后，调节酸碱度(例如采用碳酸氢钠溶液调节至碱性)，分液，萃取水相(例如采用乙酸乙酯萃取两次)，合并有机相，洗涤(例如采用水洗)，干燥得所述化合物i。

12、在某一方案中，所述甲基化反应的物料为所述化合物ii、所述酯类溶剂(乙酸乙酯)与所述烷氧鎓盐(三甲氧基鎓四氟化硼)。

13、在某一方案中，所述化合物i的制备方法还可进一步包含以下步骤：在溶剂中，将化合物iii与水合肼进行环化反应得到所述化合物ii；

14、

15、所述环化反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地，所述溶剂为极性溶剂，例如1,4-二氧六环或n,n-二甲基甲酰胺，优选地，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

16、所述环化反应中，所述化合物iii与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，优选为10g/l至1000g/l，例如100g/l。

17、所述环化反应中，所述化合物iii与所述水合肼的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1:0.1至1:10，优选为1：1.0至1：2.0，进一步优选为1:1.1。

18、所述环化反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如hplc，lcms)进行检测，一般以所述的化合物iii消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如16～24小时，又如18～24小时。

19、所述环化反应中，所述反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，降温(例如降至室温)，加水，过滤，干燥得所述化合物ii。

20、在某一方案中，所述环化反应优选包含如下步骤：在5℃至25℃下，将所述水合肼与所述溶剂和所述化合物iii混合，90至100℃下进行反应；反应结束后，降温(例如降至室温)，加水，过滤，干燥得所述化合物ii。

21、所述环化反应中，所述环化反应的温度优选为90℃至100℃。

22、在某一方案中，所述环化反应的物料为所述化合物iii、所述溶剂(n,n-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环)与所述水合肼。

23、本发明提供了一种化合物iv的制备方法，其包含以下步骤，

24、(1)在酯类溶剂中，将化合物ii与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物i；

25、

26、(2)在溶剂中，将上述化合物i与硝化试剂进行硝化反应得到化合物iv；

27、

28、所述步骤(1)的操作和条件可如本发明中任一项所述。

29、所述硝化反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述溶剂为无机溶剂，更佳地，所述溶剂为硫酸。

30、所述硝化反应中，所述硝化试剂为本领域此类反应常规的硝化试剂，较佳地，所述硝化试剂为70％浓硝酸。

31、所述硝化反应中，所述化合物i与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，优选为50g/l至1000g/l，例如200g/l。

32、所述硝化反应中，所述化合物i与所述硝化试剂的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，优选为1:1.0至1:2.0，例如1:1.1。

33、所述硝化反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如hplc，lcms)进行检测，一般以所述的化合物i消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如2小时。

34、所述硝化反应中，所述反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应(例如加入冰水中)，萃取(例如采用二氯甲烷萃取三次)，合并有机相，洗涤(例如先采用碳酸氢钠洗至弱碱性，再用水洗涤)，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(例如加热溶清)，析晶(例如滴加甲基叔丁基醚，降温0℃至10℃搅拌2至3小时)，过滤，洗涤滤饼(例如采用甲基叔丁基醚)，干燥得所述化合物iv。

35、在某一方案中，所述硝化反应优选包含如下步骤：在-10℃至0℃下，将所述硝化试剂加入所述溶剂和所述化合物i混合物中混合，在-5℃至5℃下进行反应；反应结束后，淬灭反应(例如加入冰水中)，萃取(例如采用二氯甲烷萃取三次)，合并有机相，洗涤(例如先采用碳酸氢钠洗至弱碱性，再用水洗涤)，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(例如加热溶清)，析晶(例如滴加甲基叔丁基醚，降温0℃至10℃搅拌2至3小时)，过滤，洗涤滤饼(例如采用甲基叔丁基醚)，干燥得所述化合物iv。

36、所述硝化反应中，所述反应的温度为本领域此类反应常规的反应温度，优选为-10℃至5℃；例如所述反应的温度为-5℃至5℃。

37、在某一方案中，所述硝化反应的物料为所述化合物i、所述溶剂(浓硫酸)与所述硝化试剂(70％浓硝酸)。

38、在某一方案中，所述化合物iv的制备方法还可进一步包含以下步骤：在溶剂中，将化合物iii与水合肼进行环化反应得到所述化合物ii；

39、

40、所述环化反应的操作和条件可如本发明中任一项所述。

41、本发明还提供了一种化合物d的制备方法，其包括以下步骤：

42、(1)在酯类溶剂中，将化合物ii与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物i；

43、

44、(2)在溶剂中，将上述化合物i与硝化试剂进行硝化反应得到化合物iv；

45、

46、(3)在溶剂中，在助剂和还原试剂作用下，将上述化合物iv进行还原反应得到化合物d；

47、

48、所述还原试剂为铁粉。

49、所述制备方法中，所述步骤(1)的操作和条件可如本发明中任一项所述。

50、所述制备方法中，所述步骤(2)的操作和条件可如本发明中任一项所述。

51、所述还原反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述溶剂为醇类溶剂与水混合溶剂，更佳地，所述溶剂为乙醇与水混合溶剂，进一步地，所述溶剂为乙醇与水体积比为4：1的混合溶剂。

52、所述还原反应中，所述助剂为本领域此类反应常规的助剂，较佳地，所述助剂为氯化铵。

53、所述还原反应中，所述化合物iv与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为50g/l至1000g/l，更佳地为100g/l。

54、所述还原反应中，所述化合物iv与所述助剂的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地，所述摩尔比为1:1至1:10，更佳地，所述摩尔比为1:3。

55、所述还原反应中，所述化合物iv与所述还原试剂的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地，所述摩尔比为1:1至1:10，更佳地，所述摩尔比为1:4。

56、所述还原反应中，所述还原反应的温度为本领域此类反应常规的反应温度，较佳地，所述还原反应在加热至回流条件下进行反应，所述加热至回流可为75℃至85℃。

57、所述还原反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如hplc，lcms)进行检测，一般以所述的化合物iv消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如4～6小时。

58、所述还原反应中，所述反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液降温，过滤，洗涤滤饼(例如用乙醇洗涤滤饼)，浓缩滤液(例如，浓缩除净乙醇)，加入甲基叔丁基醚，过滤(例如降温至室温下搅拌2小时至3小时后过滤)，洗涤滤饼(例如采用甲基叔丁基醚洗涤)，干燥得所述化合物d。

59、在某一方案中，所述还原反应优选包含如下步骤：将所述化合物iv、所述溶剂、所述助剂与所述还原试剂混合进行反应，反应结束后，将反应液降温，过滤，洗涤滤饼(例如用乙醇洗涤滤饼)，浓缩滤液(例如，浓缩除净乙醇)，加入甲基叔丁基醚，过滤(例如降温至室温下搅拌2小时至3小时后过滤)，洗涤滤饼(例如采用甲基叔丁基醚洗涤)，干燥得所述化合物d。

60、在某一方案中，所述还原反应的物料为所述化合物iv、所述溶剂(乙醇和水混合溶剂)、所述助剂(氯化铵)与所述还原试剂(铁粉)。

61、在某一方案中，所述化合物d的制备方法还可进一步包含以下步骤：在溶剂中，将化合物iii与水合肼进行环化反应得到所述化合物ii；

62、

63、所述环化反应的操作和条件可如本发明中任一项所述。

64、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

65、本发明所用试剂和原料均市售可得。

66、本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的合成化合物iv方法成本低，产率高，简单易行；所得化合物iv可进一步用于制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺，具有很好的应用前景。