一种5-羟甲基烟腈的合成工艺的制作方法

本发明涉及有机合成及工艺领域，具体说是一种5-羟甲基烟腈的合成工艺。

背景技术：

1、常规的5-羟甲基烟腈合成一般在吡啶环上的3位或者5位进行。如以3-溴吡啶-5-甲醇为起始原料与氰化亚铜、氰化锌反应制备，加以催化量的三(二亚苄基丙酮)二钯或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁进行，获得目标产物，此方法需要用到昂贵的催化剂，且3-溴吡啶-5-甲醇通常通过5-溴烟酸甲酯与氢化铝锂还原制备，并且需要低温，反应有一定的危险性，不是适合大规模生产。或以5-溴烟酸甲酯为起始原料，先与氰化亚铜反应生成5-氰基烟酸甲酯，再与氢化铝锂反应将5-氰基烟酸甲酯还原得相应的醇，此方案也需用到氢化铝锂。或以5-乙烯基-烟腈为起始原料，与n-甲基-n-氧化吗啉、高碘酸钠进行氧化反应，然后再与硼氢化钠进行还原反应得到目标产物，此方案需要用到强氧化剂和强还原剂，且产率不高，也不适合大规模生产。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种应步骤少，纯化简单，原料简单，对环境污染小且反应产率高的5-羟甲基烟腈的合成工艺。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种5-羟甲基烟腈的合成工艺，包括以氯代异丙烷为起始原料，制备格氏试剂，与3,5-二溴吡啶反应，得5-溴-3-吡啶甲醛；通过硼氢化钠还原，得5-溴-3-吡啶甲醇；通过氰基化反应，得5-羟甲基烟腈，最后的纯化过程通过异丙醇和庚烷进行重结晶，

3、所述5-羟甲基烟腈合成路线：

4、

5、具体包括以下步骤：

6、s1、格氏试剂的制备：将镁屑、thf、单质碘加入反应瓶溶于干燥的第一反应溶剂，加热至40℃，氯代异丙烷的thf溶液缓慢滴加溶于干燥的第一反应溶剂，滴加约十分之一体积，同时加入溴乙烷，反应温度升高至50-70℃，继续滴加氯代异丙烷直至滴加完毕，保温搅拌2-10h；

7、s2、5-溴-3-吡啶甲醛的制备：将上述s1制得的反应液降温至10℃，将3,5-二溴吡啶缓慢滴加，并保持体温温度10-20℃，滴加完毕，保温搅拌0.5-2h，将dmf缓慢滴加至上述体系，保持体系温度10-20℃，滴加完毕，保温搅拌2-5h，将醋酸水溶液缓慢滴加至上述体系，保持体系温度10-20℃，滴加完毕，搅拌0.5-2h，减压蒸干thf，过滤，加入二氯甲烷溶解，饱和nahco3洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干二氯甲烷，正庚烷打浆，过滤，干燥；

8、s3、5-溴-3-吡啶甲醇的制备：将s2制备的5-溴-3-吡啶甲醛溶于第二反应溶剂，分批加入硼氢化钠，反应5-10h，反应结束后，加适量水淬灭体系，旋干第二反应溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干乙酸乙酯得产物；

9、s4、5-羟甲基烟腈的制备：将s3制备得到的5-溴-3-吡啶甲醇和亚铁氰化钾、碱溶于干燥的第三反应溶剂并加以催化量的钯进行氰基化，搅拌下，氮气置换6次，反应温度120-150℃，反应时间0.5-3h，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤至无色，残余物加入乙酸乙酯溶解，用饱和氯化铵溶液洗涤，旋干有机相，加入甲基叔丁基醚，升温，加入活性炭脱色，过滤，旋干，得油状物用异丙醇溶解，缓慢降温析出晶体，再加入庚烷，充分析晶，过滤，洗涤滤饼，如还有杂质，用甲基叔丁基醚再溶解，活性炭脱色，异丙醇和庚烷重结晶。

10、作为优选，所述步骤s1中，格氏试剂制备所加入的引发剂单质碘、溴乙烷，氯代异丙烷与镁屑的摩尔比为1:0.95～1.1:0.0001～0.01:0.001～0.01，第一反应溶剂为四氢呋喃、乙醚，优选四氢呋喃。

11、作为优选，所述步骤s2中，3,5-二溴吡啶与格氏试剂以及dmf的反应摩尔比为1:1～2:2～4。

12、作为优选，所述步骤s3中，5-溴-3-吡啶甲醛与硼氢化钠反应的摩尔比为1:1～2，第二反应溶剂为甲醇、乙醇或碱性水溶液，优选甲醇。

13、作为优选，所述步骤s4中，5-溴-3-吡啶甲醇与亚铁氰化钾、碱反应摩尔比为1:1～2:1～3，第三反应溶剂为dmf、dmso或乙腈，优选dmf，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钠。

14、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

15、1、本发明先通过原料易得的氯代异丙烷制备高活性格氏试剂和3,5-二溴吡啶反应制备5-溴-3-吡啶甲醛，然后再通过还原获得5-溴-3-吡啶甲醇，通过氰基化试剂亚铁氰化钾与其反应制备5-羟甲基烟腈，与传统的氰基化试剂相比此试剂基本无毒，并且这种氰基化反应催化体系简单，无需添加昂贵的催化剂配体，对环境污染小，本发明反应步骤少，纯化简单，原料简单，对环境污染小，是制备5-羟甲基烟腈的有效手段；

16、2、本发明每步反应产率高，原子经济性高，不需高温高压，适合大规模生产。

技术特征：

1.一种5-羟甲基烟腈的合成工艺，其特征在于，包括以氯代异丙烷为起始原料，制备格氏试剂，与3,5-二溴吡啶反应，得5-溴-3-吡啶甲醛；通过硼氢化钠还原，得5-溴-3-吡啶甲醇；通过氰基化反应，得5-羟甲基烟腈，最后的纯化过程通过异丙醇和庚烷进行重结晶，

2.根据权利要求1所述5-羟甲基烟腈的合成工艺，其特征在于：所述步骤s1中，格氏试剂制备所加入的引发剂单质碘、溴乙烷，氯代异丙烷与镁屑的摩尔比为1:0.95～1.1:0.0001～0.01:0.001～0.01，第一反应溶剂为四氢呋喃、乙醚。

3.根据权利要求1所述5-羟甲基烟腈的合成工艺，其特征在于：所述步骤s2中，3,5-二溴吡啶与格氏试剂以及dmf的反应摩尔比为1:1～2:2～4。

4.根据权利要求1所述5-羟甲基烟腈的合成工艺，其特征在于：所述步骤s3中，5-溴-3-吡啶甲醛与硼氢化钠反应的摩尔比为1:1～2，第二反应溶剂为甲醇、乙醇或碱性水溶液。

5.根据权利要求1所述5-羟甲基烟腈的合成工艺，其特征在于：所述步骤s4中，5-溴-3-吡啶甲醇与亚铁氰化钾、碱反应摩尔比为1:1～2:1～3，第三反应溶剂为dmf、dmso或乙腈，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。

技术总结
本发明涉及一种5‑羟甲基烟腈的合成工艺，包括以氯代异丙烷为起始原料，制备格氏试剂，与3,5‑二溴吡啶反应，得5‑溴‑3‑吡啶甲醛；通过硼氢化钠还原，得5‑溴‑3‑吡啶甲醇；通过氰基化反应，得5‑羟甲基烟腈，最后的纯化过程通过异丙醇和庚烷进行重结晶。本发明中氰基化试剂为亚铁氰化钾，与传统的氰基化试剂相比其无毒，反应体系简单,无需添加昂贵的催化剂以及配体等，对环境污染小且该合成工艺方法简单、反应条件要求不高，步骤少、收率高，后处理简单，适合工业化生产。

技术研发人员：彭伟,陈建,郭新军,杨浩,梁文,滕腾,游宇
受保护的技术使用者：湖南阿斯迪康药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12