一种四氢姜黄素衍生物及其制备方法和应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种四氢姜黄素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症当前已经成为危害人类生命健康的重要杀手。据世界卫生组织(who)预测，到2023年，全球每年新增癌症患者将达到2200万例，并且与癌症相关的死亡病例将达到1300万例。目前对于大多数癌症来说，化疗仍是目前治疗的主要手段之一，但化疗药物严重的毒副作用和多药耐药等缺点极大地限制了其临床应用。因此，发现更多高效杀伤肿瘤细胞同时毒副作用小的药物，已成为当今抗肿瘤药物研发亟待解决的重要问题。

2、天然活性化合物在抗癌药物的发现和开发中起着主导作用，在迄今为止批准的上市药物中，很大一部分药物来自天然化合物或其衍生物，如紫杉醇、羟基喜树碱、长春新碱等。姜黄素(curcumin，cur)是从姜黄根茎中提取的一种金黄色物质，其有效的抗癌作用已被广泛报道；但是，由于化学不稳定性、吸收不良、快速代谢和快速消除，姜黄素的生物利用度较差，造成临床应用受到限制。

3、因此，迫切需要提供更多具有抗肿瘤效果的活性化合物，以提供更多的临床抗肿瘤用药选择。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有缺少临床可选抗肿瘤化合物的缺陷和不足，提供一种四氢姜黄素衍生物。

2、本发明的目的是提供所述四氢姜黄素衍生物的制备方法。

3、本发明另一目的是提供所述四氢姜黄素衍生物的应用。

4、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

5、四氢姜黄素(thc)是姜黄素的活性代谢物，具有更好的化学稳定性和生物利用度，基于此，本发明提供了一种四氢姜黄素衍生物，所述四氢姜黄素衍生物具有式(i)结构：

6、

7、其中，r选自苯基或取代苯基、杂芳基或取代杂芳基、稠环杂芳基或取代稠环杂芳基中的一种；

8、所述取代的取代基为一个或多个，所述取代基选自羟基、硝基、卤素、c1～5烷氧基、卤代c1～5烷氧基、c1～5烷基、卤代c1～5烷基中的一种或多种。

9、优选地，所述r选自苯基或取代苯基、杂芳基、稠环杂芳基中的一种；

10、所述取代的取代基为一个或多个，所述取代基选自羟基、硝基、卤素、c1～5烷氧基、卤代c1～5烷氧基、卤代c1～5烷基中的一种或多种。

11、更优选地，所述r选自苯基或取代苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、苯并吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基中的一种；

12、所述取代的取代基为一个或多个，所述取代基选自羟基、硝基、卤素、c1～5烷氧基、卤代c1～5烷氧基、卤代c1～5烷基中的一种或多种。

13、具体的，所述r选自以下任一结构：

14、

15、另外的，本发明还提供了所述四氢姜黄素衍生物的制备方法，合成路线如下：

16、

17、具体包括以下步骤：

18、将四氢姜黄素与式(ii)化合物溶于非质子有机溶剂中，加入缩合剂和酸性试剂作为催化体系，25～140℃反应完全，后处理，即得。

19、进一步地，所述缩合剂选自哌啶、吡啶、六氢吡啶、三乙胺、二甲胺、环己胺、苯胺、乙二胺、二异丙胺、氟化钾、磷酸铝、磷酸氢二铵、氢氧化钠、碳酸钠、四氯化钛和三乙胺中的一种或多种。

20、更进一步地，所述酸性试剂选自乙酸、甲酸、碳酸、氢氟酸中的一种或多种。

21、进一步地，所述非质子性有机溶剂选自甲苯、苯、乙醚、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种。

22、更进一步地，所述反应通过tlc监控反应时间。

23、进一步地，所述后处理包括以下步骤：反应结束后，用水洗涤去除缩合剂和酸性试剂，干燥，真空蒸发有机层得到粗产物，粗产物用石油醚/乙酸乙酯(v/v，1:1)通过硅胶柱色谱纯化。

24、另外的，本发明还要求保护所述四氢姜黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

25、优选地，所述肿瘤包括结肠癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌和食管癌。

26、本发明具有以下有益效果：

27、本发明的四氢姜黄素衍生物具有α,β-不饱和羰基结构，并且通过实验证明，对多种癌细胞都具有显著的抑制增殖的活性，且效果均优于四氢姜黄素本身；并且通过动物实验证明，本发明的四氢姜黄素衍生物可以显著抑制结肠癌hct116细胞动物模型的肿瘤生长，其效果与阳性对照5-fu相当，但长期毒性明显低于5-fu，安全性更高。另外的，发明四氢姜黄素衍生物的合成路线简单，后处理方便，产率较好，成本低，适于大规模产业化生产。

技术特征：

1.一种四氢姜黄素衍生物，其特征在于，所述四氢姜黄素衍生物具有式(i)结构：

2.根据权利要求1所述四氢姜黄素衍生物，其特征在于，所述r选自苯基或取代苯基、杂芳基、稠环杂芳基中的一种；

3.根据权利要求2所述四氢姜黄素衍生物，其特征在于，所述r选自苯基或取代苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、苯并吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基中的一种；

4.根据权利要求3所述四氢姜黄素衍生物，其特征在于，所述r选自以下任一结构：

5.权利要求1～4任一所述四氢姜黄素衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自哌啶、吡啶、六氢吡啶、三乙胺、二甲胺、环己胺、苯胺、乙二胺、二异丙胺、氟化钾、磷酸铝、磷酸氢二铵、氢氧化钠、碳酸钠、四氯化钛和三乙胺中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述酸性试剂选自乙酸、甲酸、碳酸、氢氟酸中的一种或多种。

8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自甲苯、苯、乙醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种。

9.权利要求1～4任一所述四氢姜黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌和食管癌。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种四氢姜黄素衍生物及其制备方法和应用。该四氢姜黄素衍生物具有α,β‑不饱和羰基结构，并且通过实验证明，对多种癌细胞都具有显著的抑制增殖的活性，且效果均优于四氢姜黄素本身；并且通过动物实验证明，本发明的四氢姜黄素衍生物可以显著抑制结肠癌HCT116细胞动物模型的肿瘤生长，其效果与阳性对照5‑FU相当，但长期毒性明显低于5‑FU，安全性更高。另外的，发明四氢姜黄素衍生物的合成路线简单，后处理方便，产率较好，成本低，适于大规模产业化生产。

技术研发人员：朱全红,陈奕欣,段美涛,朱泳妍,段澳,徐晓田
受保护的技术使用者：南方医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12