新型双环化合物的制作方法

[]本发明涉及一种新型双环化合物。更具体地，本发明涉及具有notch抑制作用的新型双环化合物。

背景技术：

0、[背景技术]

1、notch信号传导是一种进化保守的途径，其在哺乳动物的发育和组织稳态中起着不可或缺的作用。notch受体和配体含有单程跨膜结构域，在细胞表面上表达，因此，notch信号传导在介导表达受体与配体的相邻细胞之间的通信中尤为重要。在啮齿动物和人类中发现了四种已知的notch受体，称为notch 1至notch 4。notch受体是由最初作为单个多肽合成的细胞外和细胞内结构域组成的异二聚体蛋白。受体-配体相互作用触发notch受体多肽的一系列蛋白水解裂解，其中涉及γ-分泌酶活性。γ-分泌酶活性从质膜的内侧切割notch细胞内结构域，其易位至细胞核以形成转录因子复合物。notch细胞内结构域(nicd)是该蛋白质的活性形式。各种notch信号传导功能包括增殖、分化、凋亡、血管生成、迁移和自我更新(非专利文献1-3)。

2、此外，nicd通过易位到细胞核中并与作为dna结合蛋白的rbp-j和maml形成稳定的复合物来激活靶基因hes1和hes5的转录。

3、因此，能抑制各种notch信号功能的化合物可以成为可用于涉及该功能的各种疾病的药物。

4、[文献列表]

5、[非专利文献]

6、非专利文献1：bray，nature reviews molecular cell biology，7：678-689(2006)。

7、非专利文献2：fortini，developmental cell 16：633-647(2009)。

8、非专利文献3：ables，j.l.等人，neurosci.，12：269-283(2011)。

9、[发明概述]

10、[本发明要解决的问题]

11、本发明旨在提供具有notch抑制作用的化合物和含有该化合物并可用于各种疾病的药物。

12、[解决问题的方式]

13、本发明人进行了深入的研究以试图解决上述问题，并发现具有特定结构的化合物显示出优异的notch信号转导抑制作用(在下文中也称为notch抑制剂)，并完成了本发明。

14、即，本发明涉及以下内容。

15、[1]下式(i)代表的化合物：

16、

17、其中

18、r1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；

19、r2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；

20、r3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；

21、q是-ch2-或-ch2ch2-；

22、v是键、-co-、-so2-、-nhco-或-oco-；和

23、r4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基，

24、或其可药用盐。

25、[2][1]的化合物，其由下式(ii)代表：

26、

27、其中

28、r1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；

29、r2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

30、r3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

31、q’是-ch2-或-ch2ch2-；

32、v’是键或-co-；和

33、r4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，

34、或其可药用盐。

35、[3]药物组合物，其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐，以及任选的可药用载体或稀释剂。

36、[4][3]的药物组合物，其中该组合物包含有效量的该化合物。

37、[5]治疗或预防涉及notch信号转导的疾病的方法，包括以有效治疗或预防该疾病的量向需要其的受试者施用[1]或[2]的化合物或其可药用盐，或[3]或[4]的组合物。

38、[6]用于治疗或预防涉及notch信号转导的疾病的药剂，其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐。

39、[7][1]或[2]的化合物或其可药用盐，或[3]或[4]的组合物，其用作治疗或预防涉及notch信号转导的疾病的药物。

40、[发明效果]

41、本发明的式(i)的化合物抑制notch信号转导并由此可用于治疗涉及notch信号转导的各种疾病。

42、[附图概述]

43、[图1]图1显示了2_x01’a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据。

44、[图2]图2显示了7_x01y01a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据。

45、[图3]图3显示了6_x01”y04’a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据。

46、[实施方案描述]

47、定义

48、除非另行说明，否则出于本技术的目的，说明书和权利要求书中使用的以下术语应具有以下含义。

49、除非另行说明，“低级”是指构成给定基团的碳原子数目为1至6。

50、除非另行说明，“任选取代的”是指给定的基团可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成，或者可以进一步包含一个或多个通过可用化合价的非氢取代基。通常，非氢取代基可以是可以与指定被取代的给定基团的原子键合的任何取代基。取代基的实例包括但不限于-r6、-or6、-cor6、-coor6、-ocor6、-conr6r7、-nr6r7、-nr7cor6、-nr7coor6、-sr6、-so2r6、-so2nr6r7、-so2or6、-oso2r6、-nhc(nhr6)nr7、-nhc(nh2)nh、-opo(oh)2、-opo(ona)2、-cn、-no2、卤素和亚甲二氧基，其中r6和r7独立地选自氢、直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基部分。

51、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。

52、“烷基”是指具有碳原子链的直链或支链的、饱和的脂族基团。通常使用cx-y烷基，其中x和y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为1至10(c1-10)、更优选为1至6(c1-6)、进一步优选为1至4(c1-4)。烷基的非排它性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。

53、“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳链。通常使用cx-y烯基，其中x和y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为2至10(c2-10)、更优选为2至6(c2-6)。烯基的非排它性实例包括乙烯基(vinyl)、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。

54、“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳链。通常使用cx-y炔基，其中x和y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为2至10(c2-10)、更优选为2至6(c2-6)。炔基的非排它性实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。

55、除非另行说明，“亚烷基”是指直链或支链的、饱和的、脂族多价碳链。通常使用cx-y亚烷基，其中x和y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为1至10(c1-10)、更优选为1至6(c1-6)。亚烷基的非排它性实例包括亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、甲基亚甲基(-ch(ch3)-)、1，2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1，3-亚丙基(-ch2ch2ch2-)、1，2-亚丁基(-ch2ch(ch2ch3)-)、1，3-亚丁基(-ch2ch2ch(ch3)-)、1，4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、2-甲基四亚甲基(-ch2ch(ch3)ch2ch2-)、五亚甲基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、1，2，3-丙烷三基、1，3，3-丙烷三基等等。

56、“杂原子”是指不是碳原子和氢原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。

57、“芳基”是指单环或多环基团，其中每个环是芳族的或在与一个或多个环稠合时形成芳族环。通常使用cx-y芳基，其中x和y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为6至14(c6-14)、更优选为6至10(c6-10)。芳基的非排它性实例包括苯基、萘基、茚基、薁基、联苯基、芴基、蒽基、葩基(phenalenyl)等。“芳基”可以部分被氢化。部分氢化的芳基的非排它性实例包括四氢萘基、茚满基等等。

58、“杂芳基”是指单环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，其余环原子是碳。通常使用“x-y元杂芳基”，其中x和y表示环组合体中碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为5至14、更优选为5至10。单环杂芳基包括但不限于具有5个或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子且剩余的环原子是碳。氮原子可以任选被季铵化，并且硫原子可以任选被氧化。本发明的单环杂芳基的非排它性实例包括但不限于衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那些。“杂芳基”还包括但不限于双环或三环环，其中杂芳基环稠合到独立选自芳基环、环烷基环和另一个单环杂芳基或杂环烷基环的一个或两个环上。双环或三环杂芳基的非排它性实例包括但不限于衍生自以下的那些：苯并呋喃(例如苯并[b]呋喃)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩)、苯并咪唑、苯并三嗪(例如苯并[e][1，2，4]三嗪、苯并[d][1，2，3]三嗪)、吡啶并嘧啶(例如吡啶并[4，3-d]嘧啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶)、吡啶并吡嗪(例如吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[2，3-b]吡嗪)、吡啶并哒嗪(例如吡啶并[2，3-c]哒嗪、吡啶并[3，4-c]哒嗪、吡啶并[4，3-c]哒嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪)、吡啶并三嗪(例如吡啶并[2，3-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，4-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[4，3-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，4-e][1，2，4]三嗪、吡啶并[3，2-e][1，2，4]三嗪)、苯并噻二唑(例如苯并[c][1，2，5]噻二唑)、呋喃并吡啶(例如呋喃并[3，2-b]吡啶、呋喃并[3，2-c]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、呋喃并[2，3-b]吡啶)、噁唑并吡啶(例如噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[4，5-c]吡啶、噁唑并[5，4-c]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶)、噻唑并吡啶(例如噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[4，5-c]吡啶、噻唑并[5，4-c]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[4，5-c]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶)、喹唑啉、噻吩并吡啶(例如噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶)、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、噌啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶)、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶)、吡咯并嘧啶(例如吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶)、吡咯并吡嗪(例如吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡咯并[1，2-a]吡嗪)、吡咯并哒嗪(例如吡咯并[1，2-b]哒嗪)、三唑并吡啶(例如三唑并[1，5-a]吡啶)、蝶啶、嘌呤，咔唑，吖啶，呸啶(perimidine)、1,10-菲咯啉、吩噁噻、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪等等。该双环或三环杂芳基环可以通过杂芳基本身或与其稠合的芳基、环烷基或杂环烷基与母体分子连接。

59、“环烷基”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥连多环的环基团。通常使用cx-y环烷基，其中x和y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为3至10(c3-10)、更优选为3至8(c3-8)。环烷基的非排它性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基等等。

60、“杂环烷基”是指如本技术中所定义的环烷基，条件是形成环的原子中的一个或多个是独立地选自n、o或s的杂原子。通常使用“x-y元杂环烷基”，其中x和y表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为3至10、更优选为3至8。杂环烷基的非排它性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等等。

61、此外，上述定义可适用于其中连接上述取代基的基团。例如，“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的直链或支链烷基，如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的直链或支链烷基。

62、“环烷基烷基”是指被一个或多个环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基)取代的直链或支链烷基。

63、“杂环烷基烷基”是指被一个或多个杂环烷基取代的直链或支链烷基。

64、本文中使用的“单环”是指单环的、饱和或不饱和的碳环环或单环的、饱和或不饱和的杂环环。通常使用“x元单环环”，其中x表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为4至7、更优选为5或6。“单环杂环环”是指其中至少一个环原子是杂原子(优选s、n或o)且其余环原子是碳的单环的、芳族或非芳族的环。氮原子可以任选被季铵化，硫原子可以任选被氧化。

65、单环饱和碳环环的非排它性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等等。

66、单环不饱和碳环环的非排它性实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、苯等等。

67、单环饱和杂环环的非排它性实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷等等。

68、单环不饱和杂环环的非排它性实例包括吡唑、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等等。

69、本文中使用的“螺环”是指饱和或不饱和的环烷烃或饱和或不饱和的杂环烷烃。

70、“环烷烃”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥接多环环。通常使用cx-y环烷烃，其中x和y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为3至10(c3-10)、更优选为3至8(c3-8)。环烷烃的非排它性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等等。

71、“杂环烷烃”是指如本技术中所定义的环烷烃，条件是形成环的原子中的一个或多个是独立地选自n、o和s的杂原子。通常使用“x-y元杂环烷烃”，其中x和y表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为3至10、更优选为3至8。杂环烷烃的非排它性实例包括哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、全氢吡咯里嗪(pyrrolizine)、四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷等等。

72、“衍生物”是指通过结构修饰而不同于另一化合物的化合物，例如通过用另一原子或一组原子或一个官能团置换一个原子或一组原子或一个官能团。

73、“受保护的衍生物”是指其中一个或多个反应位点被保护基团封闭的化合物的衍生物。合适的保护基团的全面名单可以在t.w.greene，protecting groups in organicsynthesis，第5版，john wiley&sons，inc.2014中找到。

74、本发明的化合物可以包括这些衍生物或受保护的衍生物。

75、“异构体”是指具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的任何化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。与四个不同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映异构体形式。两种对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型来表征。

76、绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。对映异构体通过其手性中心的绝对构型来表征，并通过cahn，ingold和prelog的r-和s-排序规则来描述。立体化学命名的惯例、立体化学的测定方法和立体异构体的分离在本领域中是公知的(例如参见“advanced organic chemistry”，第4版，march，jerry，john wiley&sons，new york，1992)。本发明的化合物可以包括这些异构体。

77、“动物”包括人、非人哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。

78、“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况，并且包括可能由应用于该动物的医学或兽医疗法引起或偶发的不健康状况，即此类疗法的“副作用”。

79、“可药用”是指可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既非生物学也非其它方面不合意的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的药物组合物。

80、“可药用盐”或“盐”是指本发明化合物的盐，其如上定义是可药用的，并具有所需药理学活性。此类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)(4，4′-methylenebis(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、三氟乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等。

81、可药用盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、α-甲基葡糖胺等等。

82、“有效治疗量”是指当施用于动物以治疗疾病时足以实现对疾病的此类治疗的量。

83、“有效预防量”是指当施用于动物以预防疾病时足以实现对疾病的此类预防的量。

84、“有效量”等于“有效治疗量”和“有效预防量”。

85、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指本发明的化合物的任何施用，并包括：

86、(1)预防该疾病在可能易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的病理或症状的动物中发生，

87、(2)抑制正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，或

88、(3)改善正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即逆转病理和/或症状)。

89、关于本文中提供的所有定义要注意的是，该定义应解释为开放式的，其意义在于可包括超出指定的那些取代基的其它取代基。

90、在式(i)的另一实施方案中，公开了具有下式(ii)的化合物：

91、

92、其中

93、r1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；

94、r2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

95、r3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

96、q’是-ch2-或-ch2ch2-；

97、v’是键或-co-；和

98、r4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，

99、或其可药用盐。

100、在式(i)的一个实施方案中，r1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。

101、任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基等等。

102、任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。

103、任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。

104、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。

105、任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。

106、任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚烷基(1，4-diazaperhydroepinyl)、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基、苄氧基羰基哌啶基等等。

107、任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基，如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等；具有芳基或芳基烷基的芳基烷基，如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等；具有取代的氧基的芳基烷基，如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等；具有羟基的芳基烷基，如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等；具有卤素原子的芳基烷基，如4-氟苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基等；2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。

108、任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。

109、任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。

110、任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。

111、在式(i)的另一实施方案中，r1是氢、任选取代的烷基(例如异戊基)、任选取代的杂环烷基(例如苄氧基羰基哌啶基)、或任选取代的芳基烷基(例如苯乙基、羟基苯乙基)。

112、在式(i)的一个实施方案中，r2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。

113、任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。

114、任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。

115、任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。

116、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。

117、任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。

118、任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等等。

119、任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基，如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等；具有芳基或芳基烷基的芳基烷基，如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等；具有取代的氧基的芳基烷基，如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等；具有羟基的芳基烷基，如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等；具有卤素原子的芳基烷基，如4-氟苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基等；2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。

120、任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。

121、任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。

122、任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。

123、在式(i)的另一实施方案中，r2是任选取代的烷基(例如异丁基、氨基羰基乙基)、或任选取代的芳基烷基(例如苄基、羟基苄基)。

124、在式(i)的一个实施方案中，r3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。

125、任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。

126、任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。

127、任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。

128、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。

129、任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。

130、任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等等。

131、任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基，如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等；具有芳基或芳基烷基的芳基烷基，如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等；具有取代的氧基的芳基烷基，如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等；具有羟基的芳基烷基，如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等；具有卤素原子的芳基烷基，如4-氟苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基等；2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。

132、任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。

133、任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。

134、任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。

135、在式(i)的另一实施方案中，r3是氢、任选取代的烷基(例如异丁基、羟基甲基、甲硫基乙基、氨基羰基乙基)、或任选取代的芳基烷基(例如苄基、羟基苄基、羟基苯乙基)。

136、在式(i)的一个实施方案中，r4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。

137、任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。

138、任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。

139、任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。

140、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。

141、任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。

142、任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基，1，4-二氧杂环己烷基等等。

143、任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基，如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等；具有芳基或芳基烷基的芳基烷基，如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等；具有取代的氧基的芳基烷基，如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等；具有羟基的芳基烷基，如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基等；具有卤素原子的芳基烷基，如4-氟苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基等；2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。

144、任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。

145、任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。

146、任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。

147、在式(i)的另一实施方案中，r4是氢、任选取代的烷基(例如甲基、异戊基)、任选取代的芳基(例如苯基)、或任选取代的芳基烷基(例如苯乙基、羟基苯乙基)。

148、在式(i)的另一实施方案中，q是-ch2-。

149、在式(i)的另一实施方案中，q是-ch2ch2-。

150、在式(i)的另一实施方案中，v是键、-co-、-so2-、-nhco-或-oco-。

151、在式(i)的另一实施方案中，v是键或-co-。

152、式(i)的一个优选实施方案是具有下式(ii)的化合物或其可药用盐：

153、

154、其中

155、r1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；

156、r2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

157、r3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；

158、q’是-ch2-或-ch2ch2-；

159、v’是键或-co-；和

160、r4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基。

161、在下文中，具有式(i)或式(ii)的化合物也被称为“本发明的化合物”。

162、本发明的化合物的一般合成描述在下列“生产方法”中。生产方法和实施例中使用的缩写如下。

163、acoh：乙酸

164、ac2o：乙酸酐

165、aq.：水溶液

166、azadol：2-羟基-2-氮杂金刚烷

167、cbz：苄氧基羰基

168、bn：苄基

169、boc：叔丁氧基羰基

170、boc2o：二碳酸二叔丁酯

171、chcl3：氯仿

172、dcm：二氯甲烷

173、diea：n，n-二异丙基乙胺

174、dipea：n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺

175、dmb：2，4-二甲氧基苄基

176、dmf：n，n-二甲基甲酰胺

177、dmso：二甲亚砜

178、edcl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

179、eto(oet)：乙氧基

180、etoac：乙酸乙酯

181、fmoc：9-芴基甲基氧基羰基

182、hatu：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

183、hobt：1-羟基苯并三唑

184、hr：小时

185、mecn：乙腈

186、meo(ome)：甲氧基

187、meoh：甲醇

188、mso：甲磺酰氧基

189、oac(aco)：乙酰氧基

190、pe/ea：石油醚/乙酸乙酯

191、ph：苯基

192、rt：室温

193、sat.：饱和

194、tbaf：四丁基氟化铵

195、tbs：叔丁基二甲基甲硅烷基

196、tbdps：叔丁基二苯基甲硅烷基

197、tbu：叔丁基

198、tea：三乙胺

199、tfa：三氟乙酸

200、thf：四氢呋喃

201、tmsotf：三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯

202、trt：三苯甲基

203、tso：甲苯磺酰氧基

204、生产方法

205、在该式中，r1-r4、v和q如前述化合物(i)中所定义。

206、在该式中，u是-cocl、-co2h、-cho、-so2cl、-nco或-ococl。

207、虽然在该式中boc基团被描述为氮原子保护基团，tbdms基团被描述为羟基保护基团，以及cl基团和br基团被描述为离去基团，这些并非限制性的，并且也可以使用通常已知的氮原子保护基团(例如cbz基团、bn基团等)、羟基保护基团(例如bn基团等)和离去基团(例如mso基团、tso基团等)。

208、该式中的每种化合物可以根据需要形成盐。

209、下面解释每个步骤。每个步骤中的反应条件不限于下文描述的那些，并且通常已知的试剂和反应条件是适用的。

210、制造化合物(i)

211、

212、化合物(i)的衍生物的化合物编号是化合物11_xiyjzmwna，b。

213、当化合物11_xiyjzmwna，b的式中r4为氢且v为键时，化合物1i_xiyjzmwna，b是化合物10_xiyjzma，b。

214、[步骤1]还原烷基化

215、通过使已知化合物：试剂1a(dondoni，alessandro等人，organic syntheses(2000)，77，64-77.)或1b(ouathek ouerfelli等人，synlett(1993)，6，409-410.)与试剂xi和还原剂在溶剂中反应，可以合成相应的化合物2_xia和2_xib(化合物2_xia，b)。nabh(oac)3或nabh3cn优选作为还原剂，dcm或meoh优选作为溶剂。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。

216、[步骤2]酰胺化

217、通过使2_xia，b与yj、缩合剂和碱在溶剂中反应，可以合成化合物3_xiyja，b(化合物3_xiyja(q＝ch2)、3_xiyjb(q＝ch2ch2))。edci-hobt或hatu优选作为缩合剂，并且2，4，6-三甲基吡啶或dipea优选作为碱。作为溶剂，dcm是优选的。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。

218、[步骤3]脱保护

219、通过使3_xiyja，b与脱保护剂在溶剂中反应，可以合成化合物4_xiyja，b(化合物4_xiyja(q＝ch2)、4_xiyjb(q＝ch2ch2))。tfa、tmsotf-tea或h2so4优选作为脱保护剂。作为溶剂，dcm、水或其混合溶剂是优选的。反应温度优选为0-25℃且反应时间优选为1至3小时。

220、[步骤4]闭环

221、通过使4_xiyja，b与碱在溶剂中反应，可以合成化合物5_xiyja，b(化合物5_xiyja(q＝ch2)、5_xiyjb(q＝ch2ch2))。na2co3优选作为碱，mecn、水或其混合溶剂优选作为溶剂。反应温度优选为-30至20℃且反应时间优选为1至16小时。

222、[步骤5]保护

223、通过使5_xiyja，b与保护剂在溶剂中反应，可以合成化合物6_xiyja，b(化合物6_xiyja(q＝ch2)、6_xiyjb(q＝ch2ch2))。boc2o优选作为保护剂。可以加入碱，并且dipea优选作为碱。作为溶剂，dcm是优选的。反应温度优选为20℃且反应时间优选为24小时。

224、[步骤6]羟基氧化

225、通过使6_xiyja，b与氧化剂在溶剂中反应，可以合成化合物7_xiyja，b(化合物7_xiyja(q＝ch2)、7_xiyjb(q＝ch2ch2))。作为氧化剂，dmso-(cocl)2是优选的。可以加入碱，并且dipea优选作为碱。作为溶剂，dcm是优选的。反应温度优选为-78至0℃且反应时间优选为2小时。

226、作为其它氧化剂，还可以使用naclo。在这种情况下，添加azadol作为催化剂，添加kbr作为添加剂，并添加nahco3作为碱。作为溶剂，dcm与水的混合溶剂是优选的。反应温度优选为0℃且反应时间优选为0.5小时。

227、[步骤7]还原烷基化

228、通过使用7_xiyja，b和zm进行[步骤1]，可以合成化合物8_xiyjzma，b(化合物8_xiyjzma(q＝ch2)、8_xiyjzmb(q＝ch2ch2))。

229、[步骤8]脱保护

230、通过使用8_xiyjzma，b进行[步骤3]，可以合成化合物9_xiyjzma，b(化合物9_xiyjzma(q＝ch2)、9_xiyjzmb(q＝ch2ch2))。

231、[步骤9]闭环

232、通过使9_xiyjzma，b与添加剂一起在溶剂中加热，可以合成化合物10_xiyjzma，b(化合物10_xiyjzma(q＝ch2)、10_xiyjzmb(q＝ch2ch2))。acoh优选作为添加剂，mecn或甲苯优选作为溶剂。反应温度优选为50-80℃且反应时间优选为4至12小时。

233、或者，10_xiyjzma，b可以通过将9_xiyjzma，b的酯基转化为羧酸并随后进行[步骤2]来合成。在该式中，酯基团是甲酯基团，尽管并不限于甲酯基团。当酯基团是叔丁基酯时，该酯基团可以通过例如用酸脱保护来转化为羧酸。在这种情况下，转化也可以与[步骤8]中的脱保护同时进行。

234、[步骤10]酰化/烷基化

235、通过使10_xiyjzma，b与各种r4-u(wn)或酸酐((r4-co)2o)在溶剂中反应，可以合成化合物11_xiyjzmwna，b(化合物11_xiyjzmwna(q＝ch2)、11_xiyjzmwnb(q＝ch2ch2))。

236、例如，通过使r4-u(wn：u＝cocl)或(r4-co)2o与碱在溶剂中反应，或通过使用r4-u(wn：u＝cho)进行[步骤1]，或通过使用r4-u(wn：u＝co2h)进行[步骤2]，可以合成化合物11_xiyjzmwna，b。

237、在r4-u(wn：u＝cocl)或(r4-co)2o的情况下，tea优选作为碱，且dcm优选作为溶剂。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。

238、还可以通过使8_xiyjzma，b依次进行[步骤10]、[步骤8]和[步骤9]来合成化合物11_xiyjzmwna，b。

239、可以使用前述xi、yj、zm和wn的市售产品，或者可以通过已知合成方法来合成。

240、通过使用1(1a或1b)、yj和zm的光学活性形式，可以控制化合物11_xiyjzmwna，b的3、6和9a位置处的立体结构。

241、在这种情况下，可以通过在前述制备方法的[步骤1]-[步骤10]的任何步骤中分离非对映异构体来制造具有任何空间化学的化合物(i)。

242、例如，非对映异构体可以通过纯化6_xiyja，b，或通过保护羟基并随后纯化来分离。作为纯化方法，硅胶柱色谱法和制备型hplc是优选的。

243、下面显示了一个实例。

244、

245、[步骤11-1]羟基的保护

246、通过使6_xiyja，b与甲硅烷基化剂和碱在溶剂中反应，可以合成化合物6’_xiyja，b。tbdpscl优选作为甲硅烷基化剂，咪唑优选作为碱。作为溶剂，二氯甲烷是优选的。反应温度优选为20℃且反应时间优选为16小时。通过以这种方式保护羟基，可以通过硅胶柱色谱法或制备型hplc分离非对映异构体。

247、[步骤11-2]羟基的脱保护

248、通过使由此获得的6’_xiyja，b与脱保护剂在溶剂中反应，可以合成化合物6_xiyja，b。tbaf优选作为脱保护剂，thf优选作为溶剂。反应温度优选为20℃且反应时间优选为0.5小时。

249、在前述生产方法中，取代基r1-r4中的任一个可以通过该式中任何位置处的官能团转化反应转化为不同的取代基。

250、当保护基团对式中r1-r4的任一个是必需的时，可以在该式中的任何位置处进行保护和脱保护。

251、下面显示了一个实例。

252、

253、[步骤12]脱保护

254、通过催化氢化使6_x01”y04”’a脱保护，可以合成6_x01”y04”a。pd/c优选作为催化剂，反应优选在作为氢源的氢气气氛下进行。作为溶剂，meoh是优选的。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为2小时。

255、通过使用2，4-二甲氧基苄基胺对获得的6_x01”y04”a施以[步骤2]，可以合成化合物6_x01”y04’a。

256、

257、[步骤13]酰胺基团的脱保护

258、通过使6_x01’yja与脱保护剂在溶剂中反应，可以合成化合物6_x01yja。li-nh3(液体)优选作为脱保护剂。作为溶剂，thf是优选的。反应温度优选为-78℃且反应时间优选为2小时。

259、此外，继续解释，本发明的化合物、其盐及其衍生物在选择性药理学作用、安全性(各种毒性和安全药理学)、药代动力学性能、物理化学性质等方面是优异的，因此可以证实作为药物活性成分的有用性。

260、关于药理学作用选择性的测试的实例包括但不限于对各种药理学靶受体的抑制或活化测定，对各种药理学靶酶、离子通道或转运蛋白的抑制测定，用于评估各种药理学作用的细胞测试等等。

261、关于安全性的试验的实例包括但不限于以下名单，包括细胞毒性试验(例如使用hl60细胞、肝细胞等的试验)、遗传毒性试验(例如埃姆斯试验、小鼠淋巴瘤tk试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(例如buehler方法、gpmt方法、apt方法、llna试验等)、皮肤光致敏试验(例如佐剂和角质剥离法等)、眼刺激试验(例如单次滴注、短期连续滴注、重复滴注等)、心血管系统的安全药理学试验(例如遥测方法、apd法、herg抑制测定等)、中枢神经系统的安全药理学试验(例如fob法、irwin法的改良版本等)、呼吸系统的安全药理学试验(例如使用呼吸功能测量仪的测量方法、使用血气分析仪的测量方法等)、一般毒性试验等等。

262、关于药代动力学性能的试验的实例包括但不限于以下名单，包括细胞色素p450酶抑制或诱导试验、细胞渗透性试验(例如使用caco-2细胞、mdck细胞等的试验等等)、药物转运蛋白atp酶测定、口服吸收试验、血液浓度转变测量试验、代谢试验(例如稳定性试验、代谢物分子物类试验、反应性试验等)、溶解度试验(例如基于浊度法的溶解度试验等)等等。

263、关于物理化学性质的试验的实例包括但不限于以下名单，包括化学稳定性试验(例如使用hplc等的稳定性试验等等)、分配系数(例如使用辛醇相/水相等的分配试验)、电离常数试验、结晶试验等等。

264、在另一实施方案中，提供了通过施用本发明的化合物治疗各种疾病的方法。本发明的化合物可用于预防或治疗由notch信号转导途径控制的疾病。

265、在一个实施方案中，使用强力霉素诱导慢病毒载体进行与notch信号转导途径的抑制作用相关的筛选(具体程序参见实施例)。

266、这里的测试化合物是本说明书中描述的化合物，即本发明的化合物。通常，在几种不同浓度下测试测试化合物，并且部分根据测定条件来选择浓度。

267、本发明的化合物可以通过与notch细胞内结构域相互作用来抑制notch信号转导。

268、本发明还涉及使用含有一种或多种本发明的化合物的文库的前药。前药通常被设计为在吸收期间或之后通过酶促和/或化学水解在体内释放活性药物。前药方法是通过化学衍生为水溶性更高的化合物来改善水溶性差的药物的口服生物利用度或静脉内给药的有效手段。用于提高含有羟基的药物的水溶性的最常使用的前药方法是产生含有可电离基团的酯；例如磷酸酯基团、羧酸酯基团、烷基氨基基团(fleisher等人，advanced drugdelivery reviews，115-130，1996；davis等人，cancer res.，7247-7253)。

269、在另一些方面，本发明提供了含有本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于如下文详细描述的本发明的各种方法中。

270、本发明的药物组合物配制为与预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外(特别是静脉内)、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂(例如注射剂)可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的药剂如氯化钠或右旋糖。此外，可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠来调节ph。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

271、适于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌性水、cremophor eltm(basf，parsippany，nj)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应当具有达到易于注射的程度的流动性。其在制造和储存的条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在许多情况下，优选在该组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延时吸收可以通过在该组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

272、无菌可注射溶液可以通过在合适的溶剂中混入所需量的活性化合物(例如具有通式(i)的化合物)以及在需要的情况下上述成分的一种或组合来制备，接着过滤灭菌。通常，分散液通过将活性化合物混入含有分散介质的无菌媒介物和来自上述那些的所需其它成分中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何附加所需成分的粉末。

273、口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。

274、口服组合物也可以使用流体载体来制备以便用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口施用和漱口，并吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘结剂和/或辅助材料作为该组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘结剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂i如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

275、对于通过吸入施用，该化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适的推进剂(例如气体如二氧化碳或喷雾剂)的加压容器或分配器递送。

276、全身施用也可以通过透粘膜或透皮方式进行。对于透粘膜或透皮施用，在该制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域中是已知的，并且对于透粘膜施用而言包括例如去垢剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮施用，将该活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏、油膏、凝胶或霜剂。

277、该化合物还可以以栓剂(例如采用常规栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备以便进行直肠递送。

278、在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护该化合物免于从体内快速消除，如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员是显而易见的。材料也可购自alza corporation和novapharmaceuticals，inc。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作可药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如如美国专利号4,522,811中所述。

279、为了便于施用和剂量均匀性，以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物可能是有利的。本文中使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果以及配混用于个体治疗的此类活性化合物的领域中固有的限制决定并且直接取决于此。

280、例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物是适于以单位剂型(如片剂或胶囊)口服施用的药物组合物，所述单位剂型含有大约1毫克至大约1克的本发明的化合物。在另一些实施方案中，本发明的药物组合物是适合于静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物。患者可以接受例如大约1μg/kg至大约1g/kg的静脉内、皮下或肌内剂量的本发明的化合物。该静脉内、皮下和肌内剂量可以通过推注注射或通过一段时间内的连续输注来给予。或者，患者将接受大致等于每日肠胃外剂量的每日口服剂量，该组合物每天施用1至4次。

281、优选地，本发明的式(i)的化合物可以静脉内施用(特别优选通过连续滴注或快速静脉内施用)于哺乳动物，包括人。

282、在这种情况下，该剂量根据各种因素适当地选择，如患者的体重和/或年龄，和/或症状程度与施用途径。例如，通过连续滴注施用，用于静脉内施用的式(i)的化合物的剂量通常为1至10000mg/天/m2人体表面积、优选1至5000mg/天/m2人体表面积、更优选10至5000mg/天/m2人体表面积。

283、含有本发明的化合物的药物组合物可用于由notch信号转导途径调节的疾病。更具体而言，抑制notch信号的化合物提供了用于抑制hes1和hes5的表达并促进神经干细胞分化的方法，并且预期是新的神经再生药物的候选物。

284、本发明还提供了促进神经干细胞分化的方法，包括使神经干细胞与有效促进神经干细胞分化的量的根据式(i)的化合物接触。此类方法还可用于治疗神经退行性疾病(例如青光眼、黄斑变性、帕金森病和阿尔茨海默病)和神经系统损伤。“神经干细胞”是指能够在适当条件下分化成神经元、星形细胞或少突胶质细胞的克隆源性未分化多能细胞。如果神经干细胞在存在该化合物的情况下表现出比不存在该化合物的情况下明显更高的分化程度，则该化合物促进了神经干细胞的分化。此类化合物可以使用涉及体外培养干细胞或动物模型的测定来鉴定(albranches等人，biotechnol.lett.25：725-30，2003；deng等人，exp.neurol.182：373-82，2003；munoz-elias等人，stem cells 21：437-48，2003；kudo等人，biochem.pharmacol.66：289-95，2003；wan等人，chin.med.j.116：428-31，2003；kawamorita等人，hum.cell 15：178-82，2002；stavridis和smith，biochem.soc.trans.31：45-9，2003；pachemik等人，reprod.nutr.dev.42：317-26，2002；fukunaga等人，同上)。该神经干细胞可以是培养的干细胞、从其源组织新鲜分离的干细胞或其源生物体内的干细胞。由此，使神经干细胞与根据本发明的化合物接触可以在体外(对于培养的或新鲜分离的干细胞)或在体内(对于其源生物体内的干细胞)进行。如果在体外生成，可以将所得分化神经细胞移植到需要其的组织中(lacza等人，同上；chu等人，同上；fukunaga等人，同上)。此类组织包括遭受创伤或神经退行性疾病的脑组织或其它神经组织。

285、以下非限制性实施例说明了本发明的化合物、组合物和使用方法。

286、实施例

287、在下文中通过参照生产实施例、实施例、参考实施例和试验实施例更详细地解释本发明；但是，本发明的范围不限于此。

288、在实施例中，使用bruker avance iii 400；bruker avance iii400hd&brukeravance neo 40测量1h nmr。使用agilent 1100lc&agilent g1956a(elsd：1260infinity)或使用shimazu uflc/ms system(shimazu-2020质谱仪，色谱柱为ods柱)测量lc/ms。采用agilent系统的lc/ms分析在表1或表2中描述的条件下进行。采用shimazu uflc/ms system的lc/ms分析在下述条件下进行；含有0.04％tfa的水和含有0.04％tfa的乙腈用作流动相，或在水中的5mm aconh4和在乙腈中的5mm aconh4用作流动相。

289、[表1]

290、

291、[表2]

292、

293、通用制备型hplc条件(fa)：

294、柱：phenomenex gemini 25x150mm，5μm

295、流动相a：含有0.225％v/v甲酸的水

296、流动相b：乙腈

297、uv检测波长：220nm

298、流速：25毫升/分钟

299、梯度时间表：

300、0min 开始_b％b(a的百分比为100-b)

301、11min 结束_b％b

302、11.2min 100％b

303、13min 100％b

304、13.2min 5％b

305、a和b的值取决于化合物的种类。

306、[实施例1]合成(3s，6s，9ar)-3，6-二异丁基-2-甲基六氢-4h-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-4，7(6h)-二酮(11_x01y01z01w01a)

307、[实施例1-1]

308、

309、将1a(0.12千克)和x01’(57克)在dcm(2.5升)中的溶液在20℃下搅拌1小时。在0-10℃下向该混合物中加入nabh(oac)3(0.16千克)。该混合物随后在20℃下搅拌16小时。用饱和na2co3水溶液将反应混合物的ph调节至7并用dcm萃取。合并的有机层在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法纯化(sio2，pe/ea＝50/1至0/1)以获得作为黄色油的化合物2_x01’a(0.12千克)。

310、2_x01’a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据显示在图1中。

311、[实施例1-2]

312、

313、在0-10℃下向2_x01’a(25克)和y01(21克)在dcm(0.50升)中的溶液中加入hobt(11克)、2，4，6-三甲基吡啶(10克)和edci(16克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释。有机层用1n hcl(0.10升×2)洗涤，随后用饱和na2co3水溶液(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝100/1至20/1)纯化以获得作为黄色油的3_x01’y01a(27克)。

314、lcms：m/z＝499.0[m+2]+，497.0[m]+

315、[实施例1-3]

316、

317、向3_x01’y01a(27克)在dcm(0.13升)中的溶液中加入h2o(4.8毫升)，随后在0℃下逐滴加入tfa(48毫升)。该混合物在20℃下搅拌1小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释并用etoac(80毫升×2)萃取。合并的有机层用1n hcl(80毫升×2)洗涤，随后用饱和na2co3水溶液(80毫升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝100/1至0/1)纯化以获得作为黄色油的4_x01’y01a(24克，tfa盐)。

318、lcms：m/z＝359.1[m+2]+，357.1[m]+

319、[实施例1-4]

320、

321、在-30至-20℃下向4_x01’y01a(8.0克，tfa盐)在mecn(85毫升)中的溶液中加入na2co3(4.9克)。该混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以获得残余物。残余物用水(80毫升)稀释并用etoac(80毫升×2)萃取。合并的有机层用盐水(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。反应进行三个批次。合并的残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝10至0/1)纯化以获得作为黄色油的5_x01’y01a(13克)。

322、lcms：m/z＝277.2[m+1]+

323、[实施例1-5]

324、

325、向5_x01’y01a(13克)在dcm(0.30升)中的溶液中加入boc2o(11克)和diea(8.4克)。该混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。残余物用水(0.20升)稀释并用etoac(0.15升×2)萃取。合并的有机层用1n hcl(0.15升×2)洗涤，随后用饱和na2co3水溶液(0.15升×2)，盐水(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝20/1至1/1)纯化以获得作为黄色油的6_x01’y01a(12克)。

326、lcms：m/z＝377.3[m+1]+

327、[实施例1-6]

328、

329、向6_x01’y01a(12克)在dcm(0.14升)中的溶液中加入咪唑(6.3克)和tbdpscl(19克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩以获得残余物。残余物用水(0.10升)稀释并用etoac(0.10升×2)萃取。合并的有机层用1n hcl(0.10升×2)和饱和na2co3水溶液(0.10升×2)、盐水(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝100/1至20/1)纯化以获得作为黄色油的6’_x01’y01a(20克)。

330、lcms：m/z＝615.4[m+1]+

331、[实施例1-7]

332、

333、在0℃下向6’_x01’y01a(22克)在thf(0.25升)中的溶液中加入tbaf(1m，72毫升)。该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后该反应混合物用水(0.20升)稀释并用etoac(0.20升×2)萃取。合并的有机层用1n hcl(0.20升×2)洗涤，随后用饱和na2co3水溶液(0.20升×2)、盐水(0.20升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝100/1至1/1)纯化以获得作为白色固体的6_x01’y01a(9.4克)。

334、lcms：m/z＝377.3[m+1]+

335、[实施例1-8]

336、

337、在-60℃下将nh3(气体)加入烧瓶以获得nh3的溶液(50毫升)。随后在-78℃下将li(1.3克)分批加入该溶液中，随后在-78℃下搅拌10分钟。随后在-78℃下将6_x01’y01a(4.0克)在thf(32毫升)中的溶液加入到该混合物中，并在-78℃下搅拌2小时。将该混合物倒入饱和nh4cl水溶液(0.50升)中，随后用etoac(0.10升×3)萃取。合并的有机层用盐水(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝10/1至1/1)纯化以获得作为白色固体的6_x01y01a(2.1克)。

338、lcms：m/z＝309.1[m+na+]+

339、[实施例1-9]

340、

341、在-70℃下向dmso(2.1克)在dcm(30毫升)中的溶液中加入(cocl)2(2.0克)，该混合物在-70℃下搅拌1小时。随后在-70℃下逐滴加入6_x01y01a(3.0克)在dcm(30毫升)中的溶液。在添加后，在-60℃下逐滴加入dipea(6.8克)。令该混合物升温至20℃并搅拌1小时。该反应混合物用1n hcl(40毫升×2)洗涤，并随后用饱和nahco3水溶液(40毫升×2)和盐水(40毫升×2)洗涤。有机层在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝20/1至0/1)纯化以获得作为黄色油的7_x01y01a(1.8克)。

342、7_x01y01a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据显示在图2中。

343、[实施例1-10]

344、

345、向z01(1.4克，hcl盐)在meoh(20毫升)中的溶液中加入naoac(1.0克)，该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后加入7_x01y01a(1.8克)，该混合物在20℃下搅拌0.5小时。向该混合物中加入nabh3cn(0.80克)，该混合物在20℃下搅拌15小时。在减压下将该混合物浓缩以获得残余物。残余物用etoac(50毫升)稀释并用饱和nahco3水溶液(30毫升×2)、盐水(20毫升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。残余物通过制备型hplc纯化以获得作为白色固体的8_x01y01z01a(0.7克，tfa盐)。

346、lcms：m/z＝414.3[m+1]+

347、[实施例1-11]

348、

349、向8_x01y01z01a(0.40克)在dcm(3.0毫升)中的溶液中加入tfa(3.0毫升)。该混合物在20℃下搅拌2小时。残余物在低于30℃的温度下浓缩以获得残余物。该反应混合物用20％k2co3水溶液(20毫升)稀释并用chcl3(20毫升×2)萃取。有机层在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得作为白色固体的9_x01y01z01a(0.25克)。

350、lcms：m/z＝314.2[m+1]+

351、[实施例1-12]

352、

353、向9_x01y01z01a(0.25克)在mecn(2.0毫升)中的溶液中加入acoh(2.0毫升)，该混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过制备型hplc纯化以获得作为白色固体的10_x01y01z01a(0.20克)。

354、lcms：m/z＝282.2[m+1]+

355、[实施例1-13]

356、

357、向10_x01y01z01a(60毫克)在meoh(2.0毫升)中的溶液中加入naoac(25毫克)，该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后加入w01(8.4微升)，该混合物在20℃下搅拌0.5小时。向该混合物中加入nabh3cn(29毫克)，该混合物在20℃下搅拌15小时。通过加入水(0.10毫升)使该混合物猝灭并随后过滤。滤液通过制备型hplc纯化以获得作为灰白色固体的11_x01y01z01w01a(29毫克)。

358、[实施例2]合成(3s，6s，9ar)-2-乙酰基-3，6-二异丁基六氢-4h-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-4，7(6h)-二酮(11_x01y01z01w02a)

359、

360、在0℃下向10_x01y01z01a(60毫克)在dcm(1.0毫升)中的溶液中加入tea(46毫克)和w02(13毫克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。残余物通过制备型hplc纯化以获得作为白色固体的11_x01y01z01w02a(31毫克)。

361、[实施例3]合成(3s，6s，9ar)-2-(3-(4-羟基苯基)丙酰基)-3，6-二异丁基六氢-4h-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-4，7(6h)-二酮(11_x01y01z01w08a)

362、

363、在0℃下向10_x01y01z01a(44毫克)和w08(31毫克)在dmf(2.0毫升)中的溶液中加入dipea(82微升)和hatu(72毫克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤。滤液通过制备型hplc纯化以获得作为白色固体的11_x01y01z01w08a(34毫克)。

364、[实施例4]合成3-((3s，6s，9ar)-6-异丁基-2-(4-甲基戊基)-4，7-二氧代八氢-2h-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基)丙烯酰胺(11_x01y01z06w03a)

365、[实施例4-1]

366、

367、将w03(90毫克)和8_x01y01z06’a(0.12克)在meoh(2.0毫升)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后向反应混合物中加入nabh3cn(34毫克)。该混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝50/1至1/1)纯化以获得作为黄色油的12_x01y01z06’w03a(0.15克)。

368、lcms：m/z＝756.4[m+1]+

369、[实施例4-2]

370、

371、向12_x01y01z06’w03a(0.15克)在dcm(2.0毫升)中的溶液中加入tfa(2.0毫升)。该混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得作为黄色油的13_x01y01z06w03a(80毫克)。

372、lcms：m/z＝413.4[m+1]+

373、[实施例4-3]

374、

375、向13_x01y01z06w03a(80毫克)在mecn(2.0毫升)中的溶液中加入acoh(2.0毫升)。该混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过制备型hplc纯化以获得作为白色固体的11_x01y01z06w03a(30毫克)。

376、[实施例39]合成(6s，10ar)-6-苄基-8-异戊基-2-(3-苯基丙酰基)六氢吡嗪并[1，2-d][1，4]二氮杂-4，7(1h，6h)-二酮(11_x02y02z07w07b)

377、

378、向在室温下12_x02y02z07w07b(5.8毫克)在dcm(0.2毫升)中的溶液中加入tfa(0.1毫升)。在相同温度下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(0.2毫升)中，并在室温下加入dipea(3.9微升)和hatu(4.1毫克)。在相同温度下搅拌5小时后，反应用1m hcl水溶液猝灭，水层周两份etoac萃取。合并的有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型层板(60％etoac在己烷中)纯化以获得作为无色油的11_x02y02z07w07b(3.9毫克)。

379、[参考实施例1](用于实施例1-3中的反应的替代方法的实施例)

380、

381、在0-10℃下向3_x01’y03’a(80克)和tea(0.28升)在dcm(1.2升)中的溶液中逐滴加入tmsotf(0.24升)。该混合物在20℃下搅拌1小时。该混合物用水(1.5升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并浓缩以获得作为黄色油的4_x01’y03’a(80克)。

382、lcms：m/z＝505.2[m+2]+，503.2[m]+

383、[参考实施例2]合成中间体6_x01”y04’a

384、[参考实施例2-1]

385、

386、在n2气氛下向6_x01”y04”’a(4.0克)在meoh(40毫升)中的溶液中加入pd/c(0.40克，10％纯度)。将悬浮液脱气并用h2吹扫3遍。该混合物在h2(15psi)下在23℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该反应进行两个批次以获得作为无色油的6_x01”y04”a(5.5克)。

387、lcms：m/z＝453.0[m+1]+

388、[参考实施例2-2]

389、

390、在0至10℃下向6_x01”y04”a(5.0克)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(3.3克)在dcm(50毫升)中的溶液中加入hobt(2.7克)，随后加入2，4，6-三甲基吡啶(2.4克)。该混合物在0℃下搅拌0.5小时，并随后在0℃下向该混合物中加入edci(3.8克)。该混合物在20℃下搅拌15小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释。有机层用1n hcl(0.10升×2)洗涤，随后用饱和na2co3水溶液(0.10升×2)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(sio2，pe/ea＝5/1至0/1)纯化以获得作为无色油的6_x01”y04’a(5.0克)。

391、6_x01”y04’a的1h nmr(400mhz，cdcl3)数据显示在图3中。

392、[参考实施例3](用于实施例1-9中的反应的替代方法的实施例)

393、

394、将6_x05y01a(0.25克)、azadol(0.80毫克)和kbr(5.9毫克)溶解在dcm(3.0毫升)和饱和nahco3水溶液(1.0毫升)混合溶剂中。混合物搅拌并用冰浴冷却，随后逐滴加入在饱和nahco3水溶液(1.0毫升)中的5％naclo水溶液(0.62毫升)。在搅拌0.5小时后，加入在水(1.0毫升)中的na2so3(0.13克)。将混合物转移到含有dcm(10毫升)和水(5毫升)的分液漏斗中。分配混合物，水相用dcm(10毫升×2)萃取。合并的有机层在na2so4上干燥并在减压下浓缩。该残余物通过柱色谱法(sio2，己烷/etoac＝95/5至40/60)纯化以获得作为浅黄色油的7_x05y01a(0.22克)。

395、lcms：m/z＝524.3[m+na+]+

396、实施例5-38、40-43

397、在上述实施例1-4、39和参考实施例1-3的每个步骤中，经由表4和5中显示的各种中间体并通过适当选择表3中显示的试剂来合成表6中显示的实施例化合物5-38、40-43。

398、实施例化合物的结构、名称和ms数据显示在表7中。

399、[表3]

400、试剂1、xi、yj、zm、wn

401、

402、[表4]

403、化合物2_xi

404、

405、[表5]

406、中间体7_xiyj

407、

408、[表6]

409、

410、[表7-1]

411、

412、[表7-2]

413、

414、[表7-3]

415、

416、[表7-4]

417、

418、[表7-5]

419、

420、[表7-6]

421、

422、试验实施例：notch测定

423、我们使用cellsensor t-rextm nicd csl-bla hela细胞系，其通过用notch响应元件驱动β-内酰胺酶报告基因表达(csl-bla)以及dox(强力霉素)诱导型nicd(notch细胞内结构域)构建体慢病毒转导hela细胞来工程化。向这些细胞中加入dox能够调节nicd转录因子表达和随后的β-内酰胺酶表达。

424、具体而言，采用以下方案。

425、notch测定方案

426、1.将40nl/孔工作浓度的1000x化合物加入到含有echo的384孔测定板中。

427、2.平板细胞：35μl/孔的103个细胞/孔的hela/t-rextm nicd csl-bla细胞完全培养基加入到384孔板中。

428、3.向经处理的孔中加入测定培养基中的5μl 8x强力霉素，并向未处理的和无细胞的对照孔中加入5μl测定培养基。

429、4.在加湿的37℃/5％co2培养箱中温育该测定板16-20小时。

430、5.根据手册制备6x liveblazertm-fret b/g底物(ccf4-am)混合物，并且细胞加载应在不存在直接强光照的情况下进行。

431、6.从加湿的37℃/5％co2培养箱中取出测定板。向每个孔中加入8μl的来自步骤5的6x底物混合物。覆盖该板以保护其免于光照和蒸发。在室温下温育4小时。

432、7.使用以下过滤器选择读取测定板：

433、[表8]

434、

435、8.数据分析：使用测定板布局来鉴定无细胞孔的位置。这些对照孔用于背景减除。测定无细胞孔在460nm(平均蓝色背景)和530nm(平均绿色背景)下的平均发射。从所有蓝色发射数据中减去平均蓝色背景(在460nm处收集的数据)。从所有绿色发射数据中减去平均绿色背景(在530nm处收集的数据)。通过将减去背景的蓝色发射值除以减去背景的绿色发射值来计算每个孔的蓝色/绿色发射比率。

436、结果显示在表9中。

437、[表9]

438、 实施例号 活性 5，6，8，9，13，16，21，34，35，36，39，42 a 7，11，14，17,19,20，26,33,41,43 b 1，4，10，12，15，18,22,23,24，25,27,28，29,30,31,32,37，40 c

439、活性a：100-75％，

440、活性b：74.9-50％，

441、活性c：49.9-25％。

442、工业适用性

443、本发明的化合物抑制notch信号转导，并由此可用于治疗涉及notch信号转导的疾病。

444、尽管上文中仅详细描述了本发明的一些示例性实施方案，本领域技术人员容易理解的是，在该示例性实施方案中可以进行许多修改，而不实质上脱离本发明的新颖教导和优点。因此，所有此类修改意在包含在本发明的范围内。

445、本技术基于在美国提交的美国临时专利申请号63/139,443(提交日：2021年1月20日)，其全部内容经此引用并入本文。

技术实现思路