【】本发明系关于1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮(下文亦称作「化合物」)的结晶形式、用于其制备的制程、包含该结晶形式的医药组合物、由此类结晶形式制备的医药组合物以及其在关于cxcr3受体及其配位体的各种疾病及病症治疗中作为cxcr3受体调节剂的用途。尤其，呈结晶形式的化合物可单独或以医药组合物形式使用，以用于防止/预防或治疗包含以下的疾病及病症：(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；及肿瘤疾病；且尤其类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病(crohn's disease)、溃疡性结肠炎、全身性红斑性狼疮症、狼疮性肾炎、类肉瘤病、全身性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、重症肌无力、i型糖尿病、白斑病、葡萄膜炎、炎症性肌病、干眼病、包括格雷氏病(grave's disease)的甲状腺炎、移植排斥、急性及/或慢性移植物抗宿主疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、心肌炎、流感、脑型疟、肝硬化、阿兹海默氏症(alzheimer's disease)、神经退化、亨廷顿氏舞蹈病(huntington'schorea)、视神经脊髓炎、慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变、格巴二氏综合征(guillain-barrésyndrome)、脑瘤、大肠癌、乳癌及/或癌的转移性扩散。
背景技术
0、
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1、趋化激素受体为以高亲和力结合肽趋化激素配位体的一组g蛋白偶联受体(gpcr)。趋化激素受体的主要功能为在休止条件下以及在炎症期间导引白血球转移至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化激素受体在非造血细胞及其祖细胞上的作用。
2、趋化激素受体cxcr3为结合至炎症性趋化激素cxcl9(最初称为mig，藉由干扰素-γ[inf-γ]诱导的单核球激素)、cxcl10(ip-10，inf-γ-诱导蛋白10)及cxcl11(i-tac，inf-γ-诱导t细胞α化学引诱剂)的g蛋白偶联受体。cxcr3主要表现于活化t辅助1型(th1)淋巴球上，但亦存在于自然杀手细胞、巨噬细胞、树突状细胞及b淋巴球的子集上。三种cxcr3配位体主要在炎症病状下表现，在健康组织中的表现极低。例如在暴露于诸如干扰素-γ或tnf-α的炎症性细胞介素之后，可表现cxcr3配位体的细胞包括不同基质细胞，诸如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞，且亦包括造血细胞，诸如巨噬细胞及单核球。cxcr3与其配位体(此后称作cxcr3轴)的相互作用涉及将携带受体的细胞导引至体内特定位置，尤其导引至炎症、免疫损伤及免疫功能障碍的部位，且亦与组织损坏、诱导细胞凋亡、细胞生长及血管停滞(angiostasis)相关。cxcr3及其配位体在包括自体免疫病症、炎症、感染、移植排斥、纤维化、神经退化及癌症的不同病理情形中上调及高度表现。
3、cxcr3轴在自体免疫病症中的作用藉由若干临床前及临床观测证实。其中患者的炎症病变或血清含量的组织分析揭露cxcr3配位体的含量升高或cxcr3阳性细胞的数目增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(ra)、全身性红斑性狼疮症(sle)、狼疮性肾炎、多发性硬化症(ms)、炎症性肠病(ibd；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)及i型糖尿病(groom,j.r.&luster,a.d.immunol cell biol 2011,89,207；groom,j.r.&luster,a.d.exp cellres 2011,317,620；lacotte,s.,brun,s.,muller,s.&dumortier,h.ann n y acad sci2009,1173,310)。因为cxcr3配位体在健康组织中的表现极低，所以以上引用的相关证据强有力地表明cxcr3在人类自体免疫疾病中的作用。此外，ruschpler及同事(ruschpler,p.等人,arthritis res ther 2003,5(5),r241-252)描述cxcr3配位体在类风湿性关节炎(ra)患者的滑膜组织中的升高含量。此外，其展示肥大细胞上的cxcr3表现且提出此等细胞在ra的病理学中起重要作用。作者表述：「此等发现表明来自ra患者的滑膜组织内肥大细胞上的cxcr3蛋白的大量表现，伴随着趋化激素cxcl9及cxcl10的含量的提高，在ra的病理生理学中起重要作用。」mohan及同事(mohan,k.等人,j immunol 2007,179(12),8463-8469)提出t细胞上的cxcr3表现在t细胞募集至炎症关节中起重要作用且促进ra的动物模型中关节炎的发展。enghard及同事(enghard,p.等人,arthritis rheum2009,60(1),199-206)描述cxcr3表现t细胞被募集至炎症肾脏中且亦于狼疮患者的尿液中富集。其提出此等cxcr3表现细胞代表sle中的肾炎活性的有价值生物标记，且cxcr3轴可代表未来疗法的可能目标。steinmetz及同事(steinmetz,o.m.等人,j immunol 2009,183(7),4693-4704)展示缺乏cxcr3受体的小鼠在sle及狼疮性肾炎两者的鼠类模型中发展出减弱病程，且提出cxcr3在此疾病中为一种有前景的治疗目标。此外，menke及同事(menke,j.等人,j am soc nephrol2008,19(6),1177-1189)展示缺乏cxcr3或cxcr3配位体cxcl9的小鼠(mig)在狼疮性肾炎的两种鼠类模型中发展较轻度的病程。comini-frota及同事(comini-frota,e.r.等人,cnsdrugs 2011,25(11),971-981)展示在多发性硬化症(ms)患者的cns中cxcr3配位体cxcl10的含量与病理学病变(t1及t2)相关。其得出结论，其观测结果与先前观测结果一致，即在ms患者的末梢血液中表现cxcr3的cd4 t细胞与ms患者中的cns病变相关。此外，uzawa及同事的研究(uzawa,a.等人,「expression of chemokine receptors on peripheralblood lymphocytes in multiple sclerosis and neuromyelitis optica.」bmc neurol2010,10,113)展示末梢血液中cxcr3表现t细胞的百分比与ms患者中的疾病活性相关。此外，sporici及同事(sporici,r.等人,eur j immunol 2010,40(10),2751-2761)呈现来自ms临床前模型的数据，其展示t细胞上的cxcr3表现对于疾病诱导系重要的。schroepf及同事(schroepf,s.等人,inflamm bowel dis 2010,16(11),1882-1890)呈现资料，其展示cxcr3轴(cxcr3受体及其配位体)在儿童克罗恩氏病及儿童溃疡性结肠炎两者中过度表现。来自uno及同事的研究(uno,s.等人,endocr j 2010,57(11),991-996)提供cxcr3轴在i型糖尿病的病理生理学中起关键作用的证据。该小组可展示cxcr3配位体cxcl10表现于患者胰中的仍完整的β细胞中，且浸润性t细胞表现cxcr3。因此，其得出结论cxcl10及cxcr3相互作用有助于i型糖尿病的病理学。chen及同事(chen,s.c.等人,arch dermatol res2010,302(2),113-123)可展示相比于非病变样品，在牛皮癣病变中cxcr3及其配位体(cxcl9、cxcl10及cxcl11)的mrna含量显著提高。作者使用定量影像分析以证明相比于非病变生检，呈病变的表皮及真皮cxcr3表现细胞的数目显著增加。大部分cxcr3表现细胞位于真皮中，展示为t淋巴球。综合而言，作者总结『就其在将活化t淋巴球运输至牛皮癣性皮肤的真皮中的作用，cxcr3代表用于此疾病治疗的极具吸引力的目标』。loos等人(loos,t.等人,labinvest 2006,86(9),902-916)描述在患有脊椎关节病(亦即，僵直性脊椎炎或牛皮癣性关节炎)或类风湿性关节炎的患者的滑液中观测到显著提高的cxcl9含量。因此，作者得出结论，cxcr3配位体cxcl9为自体免疫关节炎(包括牛皮癣性关节炎)中的重要的趋化激素。antonelli及同事的研究(antonelli,a.等人,rheumatology(oxford)2008,47(1),45-49)表明在新诊断的全身性硬化症中cxcr3结合趋化激素cxcl10的高血清含量。高cxcl10值与更严重的临床表型(涉及肺及肾)相关。
4、在白斑病患者的皮肤中，发现病原性黑色素细胞特异性cd8阳性t细胞表现cxcr3(boniface,k.等人j invest dermatol 2018,138(2),355)且血清cxcl10含量与疾病严重程度相关(wang,xx.等人br j dermatol 2016,174(6),1318)。白斑病小鼠模型的研究强调cxcr3/cxcl10轴在疾病的发病机制中的关键作用。藉由使用抗cxcl10抗体或使用抗cxcr3耗乏抗体来阻断此轴已展示防止及逆转白斑病小鼠模型中的脱色(rashighi,m.等人scitransl med 2014,6(223),223ra23；richmond jm等人j invest dermatol 2017,137(4),982-5)。
5、藉由cxcr3缺陷小鼠、cxcr3配位体中的一者缺陷的小鼠或使用抗体阻断cxcr3或其配位体中的一者的功能来进行的临床前疾病模型进一步证实cxcr3轴在免疫病理学中的作用。例如，已展示cxcr3或cxcr3配位体cxcl9缺陷的小鼠展示狼疮性肾炎模型中的减少的病变(menke,j.等人j am soc nephrol 2008,19,1177)。存在间质性膀胱炎的病理学中涉及cxcr3轴的临床及临床前证据。sakthivel及同事(sakthivel,s.k.等人,j immune basedther vaccines 2008,6,6.)可展示间质性膀胱炎的小鼠模型中阻断cxcr3配位体cxcl10可降低疾病的严重程度。在临床配置中，ogawa及同事(ogawa,t.等人,j urol 2010,183(3),1206-1212)可展示cxcr3结合趋化激素相比于健康对照组在患者生检中过度表现，且可充当间质性膀胱炎的生物标记。类似地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中，用抗体阻断cxcl10减少病变(mohan,k.&issekutz,t.b.j immunol 2007,179,8463)。类似地，在炎症性肠病的鼠类模型中，针对cxcl10的阻断抗体可预防治疗配置中的病变(singh,u.p.等人jinterferon cytokine res 2008,28,31)。此外，用来自cxcr3缺陷小鼠的组织来进行的实验表明cxcr3在另一自体免疫型病症乳糜泻中的作用(lammers,k.m.等人gastroenterology 2008,135,194)。feferman及同事(feferman,t.等人,j neuroimmunol2009,209(1-2),87-95)此前已表明重症肌无力中cxcr3及cxcl10的过度表现，且进一步研究了cxcr3及其配位体cxcl10在此疾病的临床前模型中的作用。其发现藉由用阻断抗体阻断cxcl10或用小分子拮抗剂阻断cxcr3，其可抑制重症肌无力的此小鼠模型中的病变。其得出结论，阻断cxcr3/ip-10信号传导可视为重症肌无力的可能的治疗模态。howard及同事(howard,o.m.等人,blood 2005,105(11),4207-4214)研究在葡萄膜炎中发现的组织特异性自体抗原且展示此等抗原可为正常人类免疫细胞，尤其淋巴球及不成熟dc的化学引诱剂。其尤其展示此等自体抗原诱导cxcr3表现细胞迁移。
6、与cxcr3轴的表现提高相关的炎症性疾病包括慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(groom,j.r.&luster,a.d.immunol cell biol 2011,89,207；groom,j.r.&luster,a.d.exp cell res 2011,317,620)。
7、一项研究展示，相比于健康个体，cxcr3阳性细胞在患有copd的吸烟者的肺中增加，且cxcr3配位体cxcl10的免疫反应性存在于患有copd的吸烟者的细支气管上皮中，但不存在于吸烟及不吸烟对照个体的细支气管上皮中(saetta,m.等人am j respir crit caremed 2002,165,1404)。此等发现表明cxcr3轴可与在患有copd的吸烟者的周边呼吸道中发生的免疫细胞募集有关。与此等观测结果一致，copd的临床前研究揭露在cxcr3缺陷小鼠中由香烟烟雾诱导的急性肺炎症的减弱(nie,l.等人respir res 2008,9,82)。在哮喘中，存在涉及cxcr3及cxcr3结合趋化激素的临床前证据。suzaki及同事(suzaki,y.等人,eurrespir j2008,31(4),783-789)可展示受体cxcr3及ccr5的小分子拮抗剂可预防小鼠模型中发展哮喘症状。lin及同事(lin,y.等人,respir res 2011,12,123)在cxcr3缺陷小鼠中进行类似研究，且得出结论，cxcr3可代表哮喘的新颖治疗目标。busuttil及同事(busuttil,a.等人,eur respir j 2009,34(3),676-686)研究了肺部类肉瘤病的发病机制且得出结论，淋巴球及单核球谱系的细胞均表现cxcr3且与类肉瘤肺肉芽肿的形成有关且cxcr3配位体cxcl9及cxcl11在类肉瘤支气管肺泡流体(balf)中上调。crescioli及同事(crescioli,c.等人,eur j cell biol 2012,91(2),139-149)分析心肌炎的病理生理学且在炎症肌肉中发现，骨胳肌肉细胞主动分泌cxcl10，其又可吸引cxcr3表现th1 t细胞且因此自促进炎症。其得出结论，靶向cxcl10可控制此病状中的异常免疫反应。因为cxcl10为cxcr3的同源配位体，所以可推论用拮抗剂抑制cxcr3将系有益的。cxcr3配位体在患有急性呼吸窘迫综合征的患者的血浆及肺中增加。此增加与疾病严重程度相关(jiang,y.等人amj respir crit care med 2005,171(8),850；bautista,e.等人exp mol pathol 2013,94(3),486；yang,y.等人j allergy clin immunol 2020,146(1),119-27e4)。cxcr3轴展示为动物模型中急性呼吸窘迫综合征发展的关键因素，急性呼吸窘迫综合征由诸如酸吸入、病毒感染、败血症、肺炎的不同病状诱导。cxcl10或cxcr3的减弱(knockdown)或使用抗cxcl10或抗cxcr3药剂已展示缓和急性肺损伤，减少肺炎症、肺水肿及改善肺功能(ichikawa,a.等人am j respir crit care med 2013,187(1),65；lang,s.等人plos one 2017,12(1),e0169100；zhu,x.等人j surg res 2016,204(2),288)。在一个动脉粥样硬化研究中，在人类动脉粥样硬化病变内的所有t细胞上发现cxcr3表现。cxcr3配位体cxcl9、cxcl10及cxcl11皆发现于与彼等病变相关的内皮及平滑肌细胞中，表明其涉及动脉粥样硬化期间在血管壁病变内观测到的cxcr3阳性细胞(尤其活化t淋巴球)的募集及滞留(mach,f.等人jclin invest 1999,104,1041)。van wanrooij及同事(van wanrooij,e.j.等人,arterioscler thromb vasc biol 2008,28(2),251-257)可展示用cxcr3拮抗剂治疗，藉由阻断来自循环的cxcr3表现效应免疫细胞直接迁移至动脉粥样硬化斑中，而使得小鼠模型中的动脉粥样硬化病变形成减少。临床前研究进一步支持cxcr3在动脉粥样硬化发展中的作用。缺乏apoe的小鼠中的cxcr3基因缺失引起腹部主动脉内动脉粥样硬化病变发展显著减少(veillard,n.r.等人circulation 2005,112,870)。
8、yoon及同事(yoon,k.c.等人,invest ophthalmol vis sci2010,51(2),643-650)研究了患有干眼病(亦称为干眼综合征)的患者的眼表面上的cxcr3轴(cxcr3及其配位体cxcl9、cxcl10、cxcl11)的组分。患有炎症性干眼病的患者及患有自体免疫性干眼病的患者(患有休格伦氏综合征(syndrome)的患者)均在眼表面上具有增多的cxcr3及cxcr3配位体。
9、cameron及同事(cameron,c.m.等人,j virol 2008,82(22),11308-11317)测试了雪貂中的流行性流感病毒株h5n1，其被视为研究流感病理学的相关模型。首先，其描述cxcr3配位体cxcl10在流感感染之后高度上调。接着，其测试了小分子cxcr3拮抗剂对雪貂中h5n1感染病程的作用。相较于媒剂处理，此使得症状严重程度降低且死亡延迟。
10、campanella及同事(campanella,g.s.等人,proc natl acad sci usa 2008,105(12),4814-4819)研究了在临床前模型中cxcr3轴对脑型疟发展的影响。其得出结论，cd8 t细胞上的cxcr3为t细胞募集至脑中及鼠类脑型疟发展所需要的，且提出cxcr3配位体cxcl9及cxcl10在此疾病的发病机制中起不同的非冗余作用。因此，可认为cxcr3拮抗剂可代表治疗脑型疟的适合的治疗方法。
11、cxcr3轴的关键作用亦已表现在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中(groom,j.r.&luster,a.d.exp cell res 2011,317,620)。临床前，cxcr3缺陷小鼠展示显著耐同种异体移植排斥性(hancock,w.w.等人j exp med 2000,192,1515)。romagnani及同事(romagnani,p.等人,clin chim acta 2012,413(17-18),1364-1373)在其文献综述中得出结论，cxcr3配位体cxcl10不仅可用作预测排斥反应的严重程度及监测器官接受者的炎症状态的生物标记，且可用作移植物抗宿主疾病及移植器官的一般治疗目标。在肺移植排斥的临床前模型中，seung及同事(seung,e.等人,j immunol 2011,186(12),6830-6838)展示cxcr3缺陷效应t细胞显示诱导致命肺部炎症且因此诱导组织排斥反应的能力降低。作者得出结论，为预防肺移植排斥反应，对效应t细胞上的cxcr3的抑制可为治疗有利的。matl及同事(matl,i.等人,kidney blood press res 2010,33(1),7-14)描述，发现具有cxcr3配位体cxcl10(ip-10)的高mrna含量的肾移植患者具有过早肾脏移植丢失的风险。因此，可能cxcl10-且延伸而言其受体cxcr3-与肾脏移植排斥反应的病理学有关，且因此cxcr3抑制可为用于防止肾脏移植丢失的治疗策略。he及同事(he,s.等人,j immunol 2008,181(11),7581-7592)展示藉由抗体阻断cxcr3展示移植物抗宿主疾病的临床前模型中的有益效应。
12、cxcr3配位体血浆浓度亦与人体中不同肝病变，包括肝硬化及纤维化呈正相关(tacke,f.,等人liver int 2011,31(6),840)。
13、在肿瘤学领域中，已提出阻断cxcr3轴以帮助限制癌细胞的转移性扩散。例如，投与小分子cxcr3受体拮抗剂amg487可限制肿瘤细胞转移至肺(pradelli,e.等人int jcancer 2009,125,2586)。walser及同事(walser,t.c.等人,cancer res 2006,66(15),7701-7707)可展示小分子量cxcr3拮抗剂有可能抑制肿瘤转移。在此特定研究中，鼠类乳腺肿瘤扩散至肺可藉由cxcr3抑制来抑制。trentin及同事(trentin,l.等人j clin invest1999,104,115)报导了cxcr3在调节b细胞慢性淋巴球性白血病(cll)中的作用的功能性证据。此外，在脑瘤/神经胶质母细胞瘤的临床前模型中，liu及同事(liu,c.等人,carcinogenesis 2011,32(2),129-137)展示cxcr3藉由小分子抑制剂的药理学抑制增加肿瘤携带小鼠的存活率。此前，maru及同事(maru,s.v.等人,j neuroimmunol 2008,199(1-2),35-45.)可展示脑瘤神经胶质瘤细胞所展示的cxcl10的产量增加以及其受体cxcr3的表现增加。cxcl10诱导细胞增殖的erk1/2-依赖性增加。amy fulton(fulton,a.m.curr oncolrep 2009,11(2),125-131)评述了关于癌症中涉及cxcr3的文献证据。amy fulton表述cxcr3已在许多恶性细胞株上侦测到且已与大肠癌及乳癌以及黑色素瘤中的患者结果相关联。在彼等病状中，高cxcr3表现与更具侵袭性的疾病有关。
14、在中枢神经系统中，阻断cxcr3轴可具有益作用且预防神经退化。cns中的cxcl10表现增加已展现于局部缺血、阿兹海默氏症、多发性硬化症(ms)及人类免疫缺乏病毒(hiv)-脑炎中。例如，两个研究组描述cxcr3及其配位体cxcl10在神经退化性病症及神经元机能失调或神经元死亡中的一般作用。cho及同事(cho,j.等人,j neuroimmunol2009,207(1-2),92-100)描述大鼠神经元可表现cxcr3且cxcl10能够改变神经元功能。作者假定cxcr3与cxcl10之间的此相互作用可促成在慢性神经炎症性或神经退化性病症中的中枢神经系统功能改变。van weering及同事(van weering,h.r.等人,hippocampus 2011,21(2):220-232.)发现，在小鼠中，病理学条件下神经元-神经胶质及神经胶质-神经胶质的相互作用中cxcl10/cxcr3信号传导的区域特异性作用。使用cxcr3缺陷的小鼠，其得出结论，微神经胶质细胞上的cxcr3对于在兴奋性毒性条件下的神经元死亡系重要的。综合而言，此等两个公开案展示cxcr3及cxcl10可在临床前模型中引起神经元损伤或甚至死亡。xia及同事(xia,m.q.等人,j neuroimmunol 2000,108(1-2),227-235)展示在正常脑的星形胶质细胞亚群中观测到cxcr3配位体cxcl10，且其在阿兹海默氏症的脑中的星形胶质细胞中显著增加。此外，其表明cxcl10及cxcl9可诱导大鼠神经元中的信号。vergote及同事(vergote,d.等人,proc natl acad sci usa 2006,103(50),19182-19187)观测到在患有hiv相关的失智症的患者中，趋化激素cxcl12以缺失前四个胺基酸的截短形式(cxcl12(5-67))存在。不同于全长cxcl12，此截短形式不再经由趋化激素受体cxcr4进行信号传导，而是现在可经由cxcr3进行信号传导。作者得出结论，此新颖相互作用引起神经元病变。活体内，其可展示由截短形式的cxcl12引起的神经性炎症、神经元损失及神经行为异常被cxcr3拮抗剂预防。在寻求鉴别针对亨廷顿氏症模型中的htt片段诱导的神经退化提供神经保护的药物样分子的研究中，鉴别出两种cxcr3受体拮抗剂(reinhart,p.h.等人neurobiol dis 2011,43,248)。press及同事(press,r.等人,j clin immunol 2003,23(4),259-267.)陈述巨噬细胞及t细胞的脊髓神经根及周边神经的浸润在患有格巴二氏综合征(gbs)及慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变(cidp)的患者中的免疫病理学发现相当一致。其研究gbs及cidp患者的脑脊髓液中的炎症介体，且发现cxcr3配位体cxcl10的含量在两种病状中均升高且假设cxcl10牵涉于此等两种病症的发病机制中。
15、化合物可根据wo 2016/113344中所给出的程序来制备。
技术实现思路
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技术实现要素：
1、现已发现，化合物的某些结晶形式可在某些条件下发现。化合物的该等结晶形式为新颖的且鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途其可具有有利性质。此类优点可包括较佳流动性质；较低吸湿性；锭剂制造的较佳性质(例如足够高的熔点)；制造中的较佳再现性(例如较佳过滤参数、较佳形成再现性及/或较佳沈降)；及/或确定形态。化合物的此类结晶形式可尤其适合于制造某些医药组合物的制程。化合物的结晶形式1为非溶剂化非水合的固态形式，且因此不同于结晶形式2及3。由于溶剂化固态形式倾向于随时间推移去溶剂化，因此非溶剂化形式由于不可能不受控去溶剂化而为有利的。溶剂化固态形式的另一缺点为医药组合物中的残余溶剂含量甚至可超过建议每日允许摄入量(如ich建议所规定)。