吡唑酰胺衍生物的制作方法

吡唑酰胺衍生物
1.本发明提供了作为人甲硫氨酸腺苷转移酶2a(mat2a)抑制剂的化合物，其用于治疗、预防癌症及/或延迟癌症的进展。
2.特别地，本发明涉及式i化合物：
[0003][0004]
其中
[0005]
x1为n或cr3；
[0006]
r1为：
[0007]-(c
3-c8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1a
取代，
[0008]
‑‑
杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1b
取代，
[0009]-杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1c
取代；或
[0010]-苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1d
取代；
[0011]r1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(c
1-[0012]
c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
[0013]
r2为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基或任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2c
取代的苯基；
[0014]r2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基；
[0015]
r3为氢、卤素或(c
1-c6)烷基；
[0016]
或者r2和r3一起形成任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两
个取代基r
3f
取代的c
2-7-亚烷基，并且
[0017]r3f
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷基；
[0018]
及其药用盐。
[0019]
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。
[0020]
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
[0021]
除非另外指示，否则本技术中使用的命名法是基于iupac系统命名法。
[0022]
除非另外指示，否则本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价都指示存在氢。
[0023]
当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能的取代基数目的范围，即，由取代基替代一个氢最高达替代所有氢，特别地其中“一个或多个”是指一个、两个或三个，最特别地“一个或多个”是指一个或两个。
[0024]
术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。
[0025]
术语“取代的”表示指定基团带有一个或多个取代基。当任何基团可以带有多个取代基并且多种可能的取代基被提供时，取代基是独立选择的并且不必是相同的。术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团未被取代或被独立地选自可能的取代基的组的一个或多个取代基取代。当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至可能的最高取代数量，即，由取代基代替一个氢直至代替所有氢。
[0026]
术语“氨基”表示式-nr'r”的基团，其中r'和r”独立地为如本文所述的氢、(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基或(c
3-c6)环烷基。可替代地，r'和r”与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示其中r'和r”均为氢的基团。术语“仲氨基”表示其中r'为氢并且r”为除氢之外的基团的基团，特别地其中r”为(c
1-c6)烷基。术语“叔氨基”表示其中r'和r”均为除氢之外的基团，特别地其中r'和r”均为(c
1-c6)烷基。特别的仲胺和叔胺为甲胺、乙胺、丙胺，异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺，更特别地氨基是指乙胺。
[0027]“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘，特别地为氯或氟。
[0028]“羟基”是指-oh基团。
[0029]“(c
1-c6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
[0030]
术语“(c
1-c6)亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基基团或具有3至6个碳原子的二价支链饱和烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。亚烷基的特定实例为亚乙基、亚丙基和亚丁基。
[0031]“(c
1-c6)烷氧基”意指式-ora的部分，其中ra是如本文所定义的(c
1-c6)烷基部分。(c
1-c6)烷氧基部分的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0032]
术语“(c
3-c8)环烷基”表示具有3至6个环碳原子的饱和单价饱和单环烃基基团。单
环(c
3-c8)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或环庚烷基。(c
3-c6)环烷基的一个特定实例为环丙基。
[0033]“(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基”是指被一个或多个(c
3-c6)环烷基基团、特别地被一个(c
3-c6)环烷基基团取代的，如上所定义的(c
1-c6)烷基。更特别地，“(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基是指
[0034]
术语“全卤代(c
1-c3)烷基”意指如上定义的(c
1-c3)烷基基团，其中所有氢原子都被卤素原子取代。更特别地，“(c
1-c3)全卤代烷基”为(c
1-c3)全氟烷基，最优选为三氟甲基。
[0035]“卤代-(c
1-c6)烷基”是指被一个或多个卤素原子、特别地被一个至三个卤素原子取代的，如上所定义的(c
1-c6)烷基。更特别地，卤代-(c
1-c6)烷基为氯-和氟-(c
1-c6)烷基。在一些特别的实施方案中，卤代-(c
1-c6)烷基是指如本文所定义的全卤代(c
1-c3)烷基。最特别地，卤代-(c
1-c6)烷基为三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
[0036]“卤代-(c
1-c6)烷氧基”是指被一个或多个卤素原子、特别地被一个至三个卤素原子取代的，如上所定义的(c
1-c6)烷氧基。更特别地，卤代-(c
1-c6)烷氧基为氯-和氟-(c
1-c6)烷氧基。在一些特别的实施方案中，卤代-(c
1-c6)烷氧基是指全卤代(c
1-c3)烷氧基，诸如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
[0037]“羟基-(c
1-c6)烷基”是指被一个或多个羟基基团、特别地被一个至三个羟基基团取代的，如上所定义的(c
1-c6)烷基。更特别地，羟基-(c
1-c6)烷基是指甲基-氢氧化物或乙基-氢氧化物。
[0038]“(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基”是指被一个或多个如上所定义的(c
1-c6)烷氧基基团、特别地被一个(c
1-c6)烷氧基基团取代的，如上所定义的(c
1-c6)烷基。更特别地，(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基是指
–
ch
2-o-ch3或
–
ch2ch
2-o-ch3。
[0039]“卤代-(c
1-c6)烷氧基”是指如上定义的被一个或多个卤素原子，特别是被一个至三个卤素原子取代的烷氧基。更特别地，卤代-(c
1-c6)烷氧基为氯-和氟-(c
1-c6)烷氧基。
[0040]
_“杂芳基”意指具有至少一个芳环的具有5至12个环原子的单价单环或双环部分，该芳环含有一个、两个或三个各自独立地选自n、o或s(优选n或o)的环杂原子，其余环原子为c，并且应理解该杂芳基部分的连接点将在芳环上。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。“n-杂芳基”特别是指含有至少一个氮原子的如先前定义的杂芳基。n-杂芳基与分子其余部分的连接点可以通过氮或碳环原子。n-杂芳基的示例为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
[0041]
术语“杂环烷基”或“杂环”表示具有4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子，剩余的环原子为碳。杂环烷基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢噻唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂
环戊烷、1,4-二氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。更特别地，杂环烷基是指二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烯基、二氢吡咯基、二氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、3,4-二氢-2h-1,4-噁嗪基、3,4-二氢-2h-1,4-噻唑基、1,2,3,4-四氢吡唑基。
[0042]
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
[0043]“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的芳基基团”意指该烷基可以但未必存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基未被烷基取代的情况。
[0044]
术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该个体或受试者为人。
[0045]
术语“本发明的一种或多种化合物”是指如本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
[0046]
当本发明的化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式、特别地不同的晶体形式存在，所有这些形式都欲属于本发明和指定式的范围内。
[0047]
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
[0048]“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
[0049]
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
[0050]
术语“活性药物成分”(或“api”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
[0051]
术语“药物组合物”和“药物配制品”(或“配制品”)可互换使用，并且表示包含治疗
有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
[0052]
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中的以下任何药用成分：其不具有治疗活性并且对所施用的受试者无毒性，诸如用于配制药物产品的崩解剂、粘结剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载剂、稀释剂或润滑剂。
[0053]
术语“治疗”疾病状态包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
[0054]
具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并且通过cahn、ingold和prelog的r-排序规则和s-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
[0055]
式i化合物可以具有一个或多个不对称中心或轴。除非另外指示，否则说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、阻转异构体及其混合物、外消旋体或其他混合物，以及单独的差向异构体、阻转异构体及其混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见"advanced organic chemistry",第4版,j.march,john wiley and sons,new york,1992的第4章中的讨论)。
[0056]
某些化合物可表现出互变异构。互变异构化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质存在。质子移变互变异构体来自共价键合的氢原子在两个原子之间迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，并且尝试分离单个互变异构体通常会产生化学和物理特性与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮诸如乙醛中，酮形式占主导地位，而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
[0057]
现在已发现本发明的式i化合物为mat2a的抑制剂，并且因此其可作为用于治疗包括以下项癌症病症的治疗性用途：肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤。
[0058]
这些化合物为人蛋氨酸腺苷转移酶iiα(mat2a)的有效抑制剂。mat2a和mat1a(蛋氨酸腺苷转移酶iα)为编码蛋氨酸腺苷转移酶活性的两个基因，从而产生细胞中主要的甲基供体s-腺苷甲硫氨酸(sam)。mat1a为肝脏特异性sam生成酶，而mat2a广泛表达，但肝脏除外。mat2a与mat2b(甲硫氨酸腺苷转移酶iiβ)形成络合物(mat2a的变构调节剂)，并且mat2b的作用就像mat2a酶活性的变阻器。当mat2b与mat2a结合时，mat2a会发生构象变化，从而增
加其与蛋氨酸和sam的亲和力。净效应为，mat2a(当与mat2b结合时)在低蛋氨酸浓度下更活跃，但在高蛋氨酸浓度下受到抑制。
[0059]
肿瘤抑制基因的功能丧失突变在癌症的分子发病机制中至关重要，然而，肿瘤抑制基因的成功靶向一直难以捉摸，主要因为不能直接抑制突变体蛋白以获得治疗效果，并且迄今为止还不可能恢复突变体功能(诸如恢复功能突变体p53的功能)。最近在brca1/2缺陷患者中抑制parp的临床成功表明，靶向肿瘤抑制基因功能丧失突变引起的条件合成致死(csl)是一种临床有效的治疗癌症的方法。csl关系不仅对肿瘤抑制基因有效，而且可以扩展到位于肿瘤抑制基因的同一遗传区域的基因，并且当该区域缺失时就会丢失。甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)就是这样一种基因，它与肿瘤抑制基因cdkn2a非常接近，并且在所有癌症的约15％中缺失。mtap在多形性胶质母细胞瘤(gbm)的约53％、胰腺腺癌(pdac)的约25％、黑素瘤的约25％、约23％的肺鳞状细胞癌、约20％的头颈部鳞状细胞癌和约15％的肺腺癌中(但不限于此)缺失。事实上，这种缺失发生在多种适应症中，其中的许多是医疗需求高度未满足且有效疗法有限的领域。在胶质母细胞瘤中，如果中位存活为14个月，最新疗法的批准并没有显著增加总存活(os)时间，并且护理标准(soc)十多年来保持不变。os不足1年的患有pdac患者的大多数也是如此。mtap缺失是肿瘤发展早期发生的树干事件，并且将贯穿肿瘤的所有进化，包括转移。因此，它的丢失代表了一种不受肿瘤异质性、遗传背景或对临床上任何批准药剂的耐药性影响的改变。因mtap缺陷而确定的csl关系将代表多种肿瘤适应症的真正致命弱点。
[0060]
mtap位于9号染色体上，紧邻肿瘤抑制基因cdkn2a。当cdkn2a缺失时，mtap经常共缺失。它的丢失被认为是旁观者效应并且表型中性。mtap是细胞内腺嘌呤和蛋氨酸补救途径的基石。蛋氨酸补救途径馈入sam生产途径，并且sam的水平是癌细胞生长的关键调节因子，需要严格调节，因为sam浓度的大幅变化(无论是增加还是减少)都会导致细胞周期停滞。sam水平对癌症生长的重要性在于其对蛋白质、dna和rna甲基化的核心作用，充当细胞健康的检查点，并且当sam减少时可读取为低甲基化，或者当sam增加时可读取为高甲基化。缺乏mtap的细胞会积累甲硫腺苷(mta)和脱羧sam(dcsam)，而不会对任何补救代谢物/产物(包括sam)的水平产生不利影响。这种积累对细胞产生了新的压力，其中mta由于其结构相似性而充当sam依赖性反应的竞争性抑制剂。mtap的丢失迫使细胞适应新的mta/sam范式，而不会造成(mtap熟练的细胞不必面对的)任何活力损失，并且这种适应产生了对在mtap缺陷细胞中的甲硫氨酸腺苷转移酶iiα2(mat2a)(产生sam的酶之一)的强烈依赖。mtap丢失和mat2a依赖之间的这种条件合成致死(csl)关系在三个大规模shrna筛选中得到了证实(marjon cell reports 2016、kryukov science 2016和mavrakis science 2016)。
[0061]
用小分子抑制作用靶向mat2a将为代表医疗需求高度未满足的许多领域的基因定义患者群体带来益处。
[0062]
本发明的目的为式i化合物、此类化合物在制备用于治疗、预防癌症特别地为肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤及/或延迟其进展，更特别地用于治疗癌症，包括肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的药物的用途、这些药物的制造以及基于根据本发明的式i化合物的药物。
[0063]
本发明的其他目的为式i化合物的所有形式的光学纯对映异构体、外消旋体或非
对映异构体混合物。
[0064]
特别地，本发明涉及式i化合物：
[0065][0066]
其中
[0067]
x1为n或cr3；
[0068]
r1为：
[0069]-(c
3-c8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1a
取代，
[0070]
‑‑
杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1b
取代，
[0071]-杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1c
取代；或
[0072]-苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1d
取代；
[0073]r1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
[0074]
r2为(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基或任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2c
取代的苯基；
[0075]r2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基；
[0076]
r3为氢、卤素或(c
1-c6)烷基；
[0077]
或者r2和r3一起形成任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
3f
取代的c
2-7-亚烷基，并且
[0078]r3f
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷基；
[0079]
及其药用盐。
[0080]
在特定的实施方案中，本发明涉及式i'化合物：
[0081][0082]
其中r1、r2和r3如本文所定义，及其药用盐。
[0083]
此外，应当理解，涉及如本文所公开的特定x1、r1、r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
、r2、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r3、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
和r
3e
的每个实施方案可以是与涉及如本文公开的另一个x1、r1、r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
、r2、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r3、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
和r
3e
的任何其他实施方案组合。
[0084]
本发明的一个特定实施方案涉及式i的化合物，其中x1为cr3。
[0085]
本发明的一个特定实施方案涉及式i或i'化合物，其中r1为任选地被一个取代基r
1a
取代的(c
3-c8)环烷基、任选地被一个r
1b
取代的杂芳基、任选地被一个或两个r
1c
取代的杂环烷基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基；特别地，r1为任选地被一个r
1a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个
1b
取代的吡啶基、任选地被一个r
1b
取代的吡嗪基、任选地被一个r
1b
取代的哒嗪基、任选地被一个r
1b
取代的噻唑基、任选地被一个r
1c
取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地被一个r
1c
取代的噁唑基、任选地被一个r
1c
取代的哌啶基、任选地被一个r
1c
取代的四氢呋喃基、任选地被一个r
1c
取代的四氢吡喃基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基；更特别地，其中r1为任选地被一个r
1a
取代的环己基、任选地被一个r
1b
取代的吡啶基、任选地被一个r
1b
取代的吡嗪基、任选地被一个r
1b
取代的哒嗪基、任选地被一个r
1b
取代的噻唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地被一个r
1c
取代的噁唑基、任选地被一个r
1c
取代的哌啶基、任选地被一个r
1c
取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基；最特别地，r 1
为任选地被一个r
1b
取代的吡啶基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0086]
本发明更特定的实施方案涉及式i或i'化合物，其中r1为任选地被一个r
1b
取代的杂芳基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0087]
本发明的一个特定实施方案涉及式i或i'化合物，其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基；特别地其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、卤代(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷氧基；更特别地其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基和卤代(c
1-c3)烷基；甚至更特别地其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自氯、氟、氧代、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和二氟甲基，最特别地其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基。
[0088]
本发明的一个特定实施方案涉及式i或i'化合物，其中r
1b
和r
1d
各自独立地选自卤素、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、卤代(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷氧基；特别地其中r
1b
各自独立地选自卤素、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基和卤代(c
1-c3)烷基并且其中r
1d
各自
为环丙基、环戊烯-1-基、三氟甲基或环丁基、2,5-二氢呋喃-3-基。
[0094]
在本发明的又一个实施方案中，涉及式i或i'化合物，其中r3为氢或卤素；特别地其中r3为氢、氯或氟；更特别地其中r3为氢。
[0095]
本发明的特定式i化合物为选自由以下组成的组的化合物：
[0096]
(3-氨基-6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0097]
(3-氨基-6-异丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0098]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0099]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0100]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0101]
[3-氨基-6-(环己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0102]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮2,2,2-三氟乙酸
[0103]
(3-氨基-5-氯-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0104]
(3-氨基-5-氯-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0105]
(3-氨基-5-氟-6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0106]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0107]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0108]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0109]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0110]
(3-氨基-6-(叔丁基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0111]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0112]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0113]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0114]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲酮
[0115]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0116]
(3-氨基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0117]
[3-氨基-6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0118]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0119]
(3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0120]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0121]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0122]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0123]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0124]
(3-氨基-6-环戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0125]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮
[0126]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0127]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0128]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮
[0129]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0130]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0131]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮
[0132]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(环己基)甲酮
[0133]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0134]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0135]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基环己基)甲酮
[0136]
(3-氨基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0137]
(3-氨基-6-((反式)-2-氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0138]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0139]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0140]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0141]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0142]
[3-氨基-6-[外消旋-(1r,2r)-2-(三氟甲基)环丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0143]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0144]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0145]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0146]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0147]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0148]
外消旋-(顺式)-4-(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮
[0149]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮
[0150]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮
[0151]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基噁唑-4-基)甲酮
[0152]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮
[0153]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0154]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2s,3r)-2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0155]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈
[0156]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮
[0157]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0158]
4-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮
[0159]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮
[0160]
(3-氨基-6-(1-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0161]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0162]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0163]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮
[0164]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈
[0165]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氢-2h-吡喃-3-基)甲酮
[0166]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮
[0167]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮
[0168]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
[0169]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
[0170]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基哒嗪-4-基)甲酮
[0171]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基异噻唑-4-基)甲酮
[0172]
[3-氨基-6-[(1r,4s)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0173]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2r,3s)-3-甲基四氢呋喃-2-基)甲酮
[0174]
[3-氨基-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0175]
本发明的特定式i化合物为选自由以下组成的组的化合物：
[0176]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮2,2,2-三氟乙酸
[0177]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0178]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0179]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0180]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮
[0181]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0182]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0183]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0184]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0185]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0186]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0187]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0188]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0189]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈
[0190]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮
[0191]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
[0192]
在另一个实施方案中，本发明提供根据本文所述的式i或i'的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
[0193]
在又一个实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式i、i'、i”或ii化合物，其用于治疗、预防癌症及/或延迟癌症的进展，更特别地用于治疗癌症，特别地为肺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌。
[0194]
在另一个实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式i或i'化合物在制备用于治疗、预防癌症及/或延迟癌症的进展，更特别地用于治疗癌症，特别地为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的药物中的用途。
[0195]
在一个方面，本技术提供一种治疗患有mat2a相关疾病的受试者的mat2a疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的任何上述化合物。
[0196]
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防癌症及/或延迟癌症的进展，更特别地治疗癌症、特别地为肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的方法，该方法包括施用有效量的根据如本文所述的式i或i'化合物。
[0197]
在特定的实施方案中，本发明提供了治疗、预防癌症，更特别地治疗癌症、特别地
为肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌及/或延迟其进展的方法，该方法包括施用有效量的根据如本文所述的式i或i'化合物。
[0198]
特定地，mat2a病症或mat2a相关疾病为癌症，特别地为肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌。
[0199]
在一个方面，本技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方案中任一项的化合物与至少一种药用载体，诸如赋形剂或稀释剂的混合物。
[0200]
在另一个实施方案中，本发明提供了式i或i'化合物在制备用于治疗、预防mat2a相关性疾病及/或延迟其进展，更特别地用于治疗所述疾病的药物中的用途。
[0201]
在又一个实施方案中，本发明提供了含有如本文所定义的式i或i'化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，也是本发明的一个目的，该方法包括使一种或多种式i或i'化合物和/或其药用加成盐以及(必要时)一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦制剂施用形式(galenical administration form)。
[0202]
另一实施方案提供了包含本发明化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。
[0203]
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
[0204]
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
[0205]
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、包衣片剂、糖衣药丸、粉剂、胶囊(软和硬明胶胶囊)、溶液(即注射溶液)、分散剂、悬浮剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂、滴眼液、滴耳液等。此类组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
[0206]
通过混合本发明化合物与药用载体或赋形剂来制备典型配制品。适合的药用载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如ansel,howard c.,et al.,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdelivery systems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonso r.等人remington: the science and practice ofpharmacy.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2000；以及rowe,raymond c.handbook of pharmaceutical excipients.chicago,pharmaceutical press,2005中有详细描述。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是与细粉状活性组分混合的细粉状固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以
适合的比例混合并压制成所要的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
[0207]
本发明化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化，并且当然适合于每个特定情况下的个别要求。通常，在口服施用的情况下，每人约0.01mg至1000mg式i或i'化合物的日剂量应该为适当的，但是必要时也可以超过上述上限。
[0208]
适合的口服剂型的示例为包含约100mg至500mg本发明化合物与约30mg至90mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与pvp溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
[0209]
可以通过将本发明的化合物(例如10mg至100mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶配制品的示例。该溶液可以例如使用0.2μm的过滤器来过滤，以除去杂质和污染物。
[0210]
因此，一个实施方案包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物，或其立体异构体。在另一个实施方案中包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物或其立体异构体以及药用载体或赋形剂。
[0211]
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗、预防mat2a相关疾病及/或延迟mat2a相关疾病的进展，特别地为癌症，特别地为肺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌。
[0212]
本发明的一个特定实施方案涉及包含如上所定义的式i或i'化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗、预防与癌症相关的认知障碍及/或延迟与癌症相关的认知障碍的进展、所述癌症特别地为肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地为肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌。
[0213]
另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防mat2a相关疾病及/或延迟其进展，更特别地用于治疗mat2a相关疾病。另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防mat2a相关疾病及/或延迟其进展，更特别地用于治疗mat2a相关疾病。
[0214]
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式i或i'化合物的制备。
[0215]
本发明的式i或i'化合物的制备可按照顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。如果在反应期间产生对映异构体或非对映异构体的混合物，则这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文所述或本领域技术人员已知的方法诸如像手性色谱或结晶分离。
[0216]
此外，本发明化合物可以由市售其实物质或通过使用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。下文概述了适用于制备此类化合物的反应方案。以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。进一步的示例可见于下文详述的具体示例。
[0217]
一般方案
[0218]
更详细地，式i或i'化合物及其中间体可以通过方案1至2和通过具体实例的描述
来制备。
[0219]
式i或i'化合物的亚组，其中x1为cr3，r4为h，并且r1、r2和r3如先前所定义，可以如以下方案1中所概述来制备。
[0220]
方案1
[0221][0222]
氯吡啶iia与过量的肼在极性溶剂(例如乙醇、乙二醇)中反应(canadian journal of chemistry,1988,420)，形成氨基吡唑iiia。然后采用温和的活化剂(例如1,1'-羰基二咪唑)，在极性溶剂(例如dmf、dma、nmp)中，在升高的温度(80-120℃)将它们选择性地与羧酸iva偶联。可替代地，吡唑iiia可以通过与苯甲醛在乙醇中在升高的温度反应而被保护为苯甲醛亚胺(via)，随后与羧酸iva反应，在碱性条件下(例如ipr2net、et3n)用反应性更强的偶联剂(例如hatu、tbtu)活化，在极性溶剂(例如dmf、dma)中在环境温度或温和加热(50℃)得到受保护的产物viia。亚胺可以在温和的酸性条件(例如甲酸或1n hcl)下容易地水解，得到最终产物iiia。
[0223]
氯吡啶iia可以由2,6-二卤-3-腈吡啶viia合成，通过使用钯催化剂(诸如pd(dppf)2cl2·
ch2cl2)，在suzuki-miyaura型反应中在6位与硼酸或硼酸酯反应；或者与过量的碱(诸如k2co3或na2co3)在升高的温度(80-100℃)在溶剂(诸如二噁烷和水)中进行；或者可替代地，使用过量碱(诸如dipea、tea、k2co3)与胺在升高的温度(》70℃)，在极性溶剂(诸如thf、etoh、dmf、dma、nmp)中进行snar型反应。
[0224]
可替代地，吡啶iia可以通过使用碱(诸如naoet)，在极性溶剂诸如dmf中，在升高的温度用2-氰基乙酰胺环化中间体viiia来合成，产生对应的羟基吡啶ixa。羟基吡啶ixa可以在升高的温度用脱水剂诸如pocl3转化为吡啶ia。
[0225]
一般程序
[0226]
一般程序a：suzuki-miyaura型交叉偶联
[0227]
向溶解在二噁烷/水(比例4:1，0.1-0.2m)中的2,6-二卤-3-腈吡啶中添加k2co3或na2co3(3eq.)，然后添加硼酸或酯(1.5eq.)并通过将氩气鼓泡通过混合物并进行超声处理，将所得反应混合物脱气。添加pd(dppf)2cl2·
ch2cl2络合物或四(三苯基膦)钯(0.05-0.2eq.)，并将反应混合物加热至100℃，直至lcms显示吡啶起始材料完全消耗(0.5h-16h)。
将反应用etoac稀释，用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。可以使用快速硅胶色谱法纯化粗产物。
[0228]
一般程序b：snar反应
[0229]
向2,6-二卤代-3-腈吡啶在thf或dmf(0.1-0.2m)中的溶液中添加dipea或tea(2eq.)和仲胺(1.1eq.)。在环境温度或升高的温度搅拌反应，直至lcms显示吡啶起始材料完全消耗(长达24h)。将反应用etoac稀释，用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。可以使用快速硅胶色谱法纯化粗产物。
[0230]
一般程序c：肼环化
[0231]
向必要的氯吡啶在乙醇或乙二醇(0.1-0.2m)中的溶液/悬浮液中添加肼(2eq.)，并且在70-120℃搅拌反应，直至lcms显示氯吡啶完全消耗(长达16h)。将反应浓缩并使用快速硅胶色谱纯化粗产物或简单地悬浮在水中并通过过滤分离。
[0232]
一般程序d：吡啶酮合成
[0233]
向适当的烯-酮viii在dmf(0.2-0.4m)中的粗溶液(通过来自j.med.chem.2011,54,7974的改进程序制备)中添加2-氰基乙酰胺(3eq.)和naoet(3eq.)作为碱。将所得反应混合物加热至100℃，直至lcms显示起始材料viii完全消耗(约16h)。将反应用etoac稀释，用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。可以使用快速硅胶色谱法纯化粗产物。
[0234]
一般程序e：吡啶氯化物合成
[0235]
将羟基吡啶溶解在pocl3(10-20eq.)中并将所得反应混合物加热至100℃，直至lcms显示完全反应(约16h)。然后将反应混合物在减压下浓缩，用etoac稀释并过滤。将有机层用水稀释并用etoac萃取几次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。可以使用快速硅胶色谱法纯化粗氯吡啶产物。
[0236]
一般程序f1：酰胺与cdi偶联
[0237]
如journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry,2013,1088中所述。向适当的羧酸(1.5eq.)溶解在dmf(0.1-0.2m)中的溶液中添加羰基二咪唑(1.5eq.)，并将混合物在室温搅拌0.5-1h，然后添加必要的吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(1eq.)，并将混合物加热至100℃-140℃，直至lcms显示完全反应(24h-48h)。然后将反应浓缩至干并通过反相制备型hplc纯化产物。
[0238]
一般程序f2：与2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(tbtu)的酰胺偶联和苯亚胺脱保护
[0239]
向适当的羧酸(1.1eq)溶解在dmf(0.1-0.2m)中的溶液中添加tbtu(1.1eq)和三乙胺(2eq.)，然后添加(e)-n-(6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲亚胺(1eq.)，并将混合物在环境温度搅拌，直至lcms显示完全反应(16h-48h)，或加热至50℃以加速完成。然后添加一滴1n hcl(水溶液)并将反应在环境温度搅拌1h。然后将反应浓缩至干并通过反相制备型hplc纯化产物。
[0240]
本发明的特定实施方案涉及制备如根据本发明所定义的式(i')化合物及其药用盐的方法，其中x1、r1和r2如本文所定义，该方法包括将式(iii)化合物采用温和活化剂(例如1,1'-羰基二咪唑)，在极性溶剂(例如dmf、dma、nmp)中，在升高的温度(80-120℃)与羧酸iva偶联，得到式(i)化合物，如方案2所示。
[0241]
方案2
[0242][0243]
根据后文给出的试验研究该化合物。
[0244]
mat2a活性的确定
[0245]
mat2a抑制的测量在384孔格式基于吸光度的测定中进行。
[0246]
将重组人mat2a(12.5nm)和连续稀释的化合物在dmso中(浓度范围为10μm至508pm)或对照(dmso)在含有50mm hepes ph 7.5、50mm kcl、50mm mgcl2、0.01％ tween 20和10mm dtt的测定缓冲液中，在室温(rt)孵育15分钟。通过添加组合的底物atp和甲硫氨酸来引发反应，每种底物的最终浓度为100μm。最终测定条件为12.5nm mat2a、100μm atp和甲硫氨酸底物以及2％ dmso。在室温孵育120分钟后，通过添加biomol green终止反应。在室温平衡30分钟后，使用多板读数器(bmg pherastar读数器或同等设备)在λ＝635nm处测量吸光度信号。
[0247]
[0248]
[0249]
[0250][0251]
缩写以下缩写用于实验部分：
[0252]
ar＝氩气；
[0253]
nbuli＝正丁基锂；
[0254]
dcm＝二氯甲烷；
[0255]
dipea＝二异丙基乙胺；
[0256]
dmso＝二甲基亚砜；
[0257]
dmf＝二甲基甲酰胺；
[0258]
etoh＝乙醇；
[0259]
etoac＝乙酸乙酯；
[0260]
hcl＝盐酸；
[0261]
hplc＝高效液相色谱；
[0262]
lda＝二异丙基酰胺锂；
[0263]
lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；
[0264]
mcpba＝间氯过苯甲酸；
[0265]
mom＝甲氧基甲基；
[0266]
nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；
[0267]
sem＝[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]缩醛；
[0268]
tbtu＝2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐；
[0269]
thf＝四氢呋喃；
[0270]
tempo＝2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；
[0271]
tbaf＝四正丁基氟化铵tlc＝薄层色谱法；
[0272]
起始物质
[0273]
基本化学品和溶剂为购买的，并且不经进一步纯化按原样使用。一些中间体是可商购的，或者它们可以使用本领域已知的方法合成。
[0274]
中间体
[0275]
中间体1：6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0276][0277]
标题化合物([m+h]
+
211.1)由2-氯-6-苯基烟腈(cn106146493a)和肼在70℃根据一般程序c制备。
[0278]
中间体2：6-异丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0279][0280]
步骤1：2-氯-6-异丁基烟腈
[0281]
将2,6-二氯烟腈(250mg，1.45mmol)溶解在二噁烷(5ml)中并添加2-甲基丙基溴化锌(3.47ml，0.5m在thf中，1.73mmol)，并将反应混合物用氩气鼓泡。添加pd(dppf)2cl2·
ch2cl2络合物(12mg，15μmol)，并将反应在密封管中加热至90℃18h，其后添加第二部分2-甲基丙基溴化锌(3.47ml，0.5m在thf中，1.73mmol)和pd(dppf)2cl2·
ch2cl2络合物(12mg，15μmol)，并将反应混合物在70℃再加热2h。将反应浓缩至干，并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯:正庚烷0:1-1:0)纯化残余物，得到标题化合物(185mg，76％)，为无色油状物。([m+h,cl]
+
195.1)
[0282]
步骤2：6-异丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0283]
标题化合物([m+h]
+
191.3)由2-氯-6-异丁基烟腈(步骤1)和肼在70℃根据一般程序c制备。
[0284]
中间体3：6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0285][0286]
步骤1：2-氯-6-(吡咯烷-1-基)烟腈
[0287]
标题化合物([m+h]
+
208.1)由2,6-二氯烟腈和吡咯烷在thf和dipea作为碱中，根据一般程序b制备。
[0288]
步骤2：6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0289]
标题化合物([m+h]
+
204.2)由2-氯-6-(吡咯烷-1-基)烟腈(步骤1)和肼在100℃根据一般程序c制备并通过过滤从水中分离。
[0290]
中间体4：6-(环己烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0291][0292]
步骤1：2-氯-6-(环己-1-烯-1-基)烟腈
[0293]
标题化合物([m+h,cl]
+
219.1)由2,6-二氯烟腈和环己-1-烯-1-基硼酸在四(三苯基膦)钯催化下在110℃根据一般程序a制备。
[0294]
步骤2：6-(环己烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0295]
标题化合物([m+h]
+
215.2)由2-氯-6-(环己-1-烯-1-基)烟腈(步骤1)和肼在100℃根据一般程序c制备。
[0296]
中间体5：环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0297][0298]
标题化合物([m+h]
+
175.4)由2-氯-6-环丙基烟腈(38041-19-9)和肼在100℃根据一般程序c制备。
[0299]
中间体6：5-氟-6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0300][0301]
步骤1：2-氯-5-氟-6-苯基烟腈
[0302]
标题化合物([m+h+mecn,cl]
+
275.1)由2,6-二氯-5-氟烟腈和苯基硼酸在pd(dppf)2cl2·
ch2cl2络合物催化下在90℃根据一般程序a制备。
[0303]
步骤2：6-(环己烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0304]
标题化合物([m+h]
+
229.3)由2-氯-5-氟-6-苯基烟腈(步骤1)和肼在75℃根据一般程序c制备。
[0305]
中间体7：5-氟-6-吡咯烷-1-基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺
[0306][0307]
向2,6-二氯-5-氟-3-吡啶-甲腈(200mg，1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中添加吡咯烷(124ul，0.2mmol)并将反应加热至95℃6h。将反应浓缩，将残余物重新溶解在乙二醇(2ml)中，添加一水合肼(0.75ml，15.0mmol)，并将反应混合物加热至130℃3h。将反应物吸收到硅胶上并通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正庚烷0:1-1:0)纯化，得到标题化合物(149mg，68％)，为白色固体。([m+h]
+
222.1)
[0308]
中间体8：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0309][0310]
步骤1：2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟腈
[0311]
标题化合物使用三乙胺作为碱，由2,6-二氯-5-氟烟腈和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐在dmf中根据一般程序b制备。1h nmr(dmso-d6,300mhz)δ8.18(d,1h,j＝11.3hz),4.70(dt,4h,j＝1.8,12.4hz)
[0312]
步骤2：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0313]
标题化合物([m+h]
+
244.1)由2-氯-5-氟-6-苯基烟腈(步骤1)和肼在乙二醇中在120℃根据一般程序c制备。
[0314]
中间体9：6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
[0315][0316]
步骤1：4-氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
[0317]
标题化合物([m+h,cl]
+
209.1)由2,4-二氯嘧啶-5-甲腈和吡咯烷在thf和dipea作为碱中，根据一般程序b制备。
[0318]
步骤2：6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
[0319]
标题化合物([m+h]
+
205.2)由4-氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(步骤1)和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0320]
中间体10：6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
[0321][0322]
标题化合物([m+h]
+
217.2)由2-氯-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲腈和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0323]
中间体11：6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0324][0325]
步骤1：2-氯-6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)烟腈
[0326]
标题化合物([m+h,cl]
+
221.1)由2,6-二氯-5-氟烟腈和2-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在四(三苯基膦)钯催化下在90℃根据一般程序a制备。
[0327]
步骤2：6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0328]
标题化合物([m+h]
+
217.1)由2-氯-6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)烟腈(步骤1)和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0329]
中间体12：6-(环戊烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0330][0331]
步骤1：2-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)烟腈
[0332]
标题化合物([m+h,cl]
+
205.1)由2,6-二氯-5-氟烟腈和环戊-1-烯-1-基硼酸在四(三苯基膦)钯催化下在90℃根据一般程序a制备。
[0333]
步骤2：6-(环戊烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0334]
标题化合物([m+h]
+
201.1)由2-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)烟腈(步骤1)和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0335]
中间体13：6-(氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0336][0337]
将6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(100mg，0.5mmol)溶解在氮杂环丁烷(0.5ml，12.5mmol)中，并在密封管中在70℃搅拌72h。将反应混合物倒到水上，过滤所得沉淀，并将滤液静置几天，使得结晶。过滤得到的标题化合物(12mg，13％)，其为白色固体。([m+h]
+
190.1)
[0338]
中间体14：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0339][0340]
步骤1：：4-氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
[0341]
标题化合物([m+h,cl]
+
230.0)由2,6-二氯烟腈和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐在乙醇和dipea作为碱中，根据一般程序b制备。
[0342]
步骤2：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0343]
标题化合物([m+h]
+
205.2)由4-氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(步骤1)和肼在乙醇中在80℃根据一般程序c制备。
[0344]
中间体15：6-环戊基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0345][0346]
将6-(环戊-1-烯-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(中间体12，步骤2)(61mg，0.3mmol)溶解在乙醇(3ml)中并且添加乙酸乙酯(1ml)和10％钯碳(6mg，6μmol)。然后将反应混合物在氢气球气氛下在50℃搅拌18h。将反应混合物冷却至环境温度，并且然后经过滤并浓缩，得到标题化合物(55mg，87％)，其为黄色固体。([m+h]
+
203.1)
[0347]
中间体16：6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0348][0349]
步骤1：1-环丁基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
[0350]
向1-环丁基乙-1-酮(2.22ml，20.4mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-n,n-二甲基甲胺(5.43ml，40.8mmol)和甲醇钠(50mg，0.9mmol)并将混合物在100℃搅拌16h，此时溶液的1h-nmr等分液表明完全转化。粗溶液直接用于下一步骤。
[0351]
步骤2：6-环丁基-2-羟基烟腈
[0352]
标题化合物([m+h]
+
175.1)由1-环丁基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(步骤2)和氰基乙酰胺根据一般程序d制备。
[0353]
步骤3：2-氯-6-环丁基烟腈
[0354]
标题化合物([m+h,cl]
+
193.0)由6-环丁基-2-羟基烟腈(步骤2)和pocl3根据一般程序e制备。
[0355]
步骤4：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0356]
标题化合物([m+h]
+
189.1)由2-氯-6-环丁基烟腈(步骤3)和肼在乙醇中在75℃根据一般程序c制备。
[0357]
中间体17：6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0358][0359]
步骤1：2-羟基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)烟腈
[0360]
标题化合物([m+h]
+
175.0)通过(e)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基环丙基)丙-2-烯-1-酮(通过来自j.med.chem.2011,54,7974的改进的程序，由1-(2-甲基环丙基)乙酮-cas：930-56-3制备)和2-氰基乙酰胺，使用naome作为碱的反应制备(一般程序g)。
[0361]
步骤2：2-氯-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)烟腈
[0362]
标题化合物([m+h，cl]
+
193.1)通过2-羟基-6-(2-甲基环丙基)烟腈与pocl3反应制备(一般程序h)。
[0363]
步骤3：6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺标题化合物([m+h]
+
189.1)由2-氯-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)烟腈(步骤2)和肼在乙醇中在75℃根据一般程序c制备。
[0364]
中间体18：6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0365][0366]
标题化合物([m+h]
+
203.1)由6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，在四(三苯基膦)钯催化下在110℃根据一般程序a制备。
[0367]
中间体19：7-甲基-5,6,7,8-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]喹啉-3-胺
[0368][0369]
标题化合物([m+h]
+
203.2)由2-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲腈和肼在乙醇中在75℃根据一般程序c制备。
[0370]
中间体20：6-((1rs,2sr)-2-氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0371][0372]
步骤1：6-((1rs,2sr)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈
[0373]
标题化合物([m+h]+179.0)通过3-(二甲基氨基)-1-((反式)-2-氟环丙基)丙-2-烯-1-酮(通过来自j.med.chem.2011,54,7974的改进的程序，由1-(2-氟环丙基)乙酮(wo2016/161960a1,2016)制备)和2-氰基乙酰胺，使用naome作为碱的反应制备(一般程序g)。
[0374]
步骤2：2-氯-6-((1rs,2sr)-2-氟环丙基)烟腈
[0375]
标题化合物(1h nmr(氯仿-d,300mhz)δ7.84(d,1h,j＝7.9hz),7.30(d,1h,j＝7.9hz),4.70-5.20(m,1h),2.40-2.60(m,1h),1.60-1.80(m,1h),1.50-1.60(m,1h)通过6-((1rs,2sr)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈(步骤1)与pocl3的反应制备(一般程序h)。
[0376]
步骤3：6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺标题化合物([m+h]
+
193.0)由2-氯-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)烟腈(步骤2)和肼在乙醇中在75℃根据一般程序c制备。
[0377]
中间体21：6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0378][0379]
步骤1：2-氯-6-乙烯基烟腈
[0380]
标题化合物([m+h,cl]
+
165.0)由2,6-二氯烟腈和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在pd(dppf)2cl2·
ch2cl2络合物催化下在100℃按照一般程序a制备。
[0381]
步骤2：2-氯-6-(2,2-二氟环丙基)烟腈
[0382]
向2-氯-6-乙烯基烟腈(步骤1)(50mg，0.30mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(112μl，0.76mmol)和nai(9.2mg，0.06mmol)。将反应在密封管中在65℃下搅拌2h。添加另一份三甲基(三氟甲基)硅烷(112μl，0.76mmol)和nai(9.2mg，0.06mmol)，并将反应在65℃再搅拌一小时，然后添加最终一份三甲基(三氟甲基)硅烷(112μl，0.76mmol)和nai(9.2mg，0.06mmol)并将反应再搅拌3h。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。快速硅胶色谱法(乙酸乙酯:正庚烷0:1-1:1)得到标题化合物(27mg，41％)，其为黄色油状物。([m+h,cl]
+
215.1)
[0383]
步骤3：6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0384]
标题化合物([m+h]
+
211.1)由2-氯-6-(2,2-二氟环丙基)烟腈(步骤2)和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0385]
中间体22：6-[(1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基]-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0386][0387]
步骤1：2-氯-6-[(1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基]吡啶-3-甲腈
[0388]
标题化合物([m+h,cl]
+
247.0)由2,6-二氯烟腈和三氟((1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基)硼酸钾在丁基二-1-金刚烷基膦/乙酸钯(ii)催化下在甲苯/水中在120℃按照一般程序a制备。所需产物为与6-氯-2-[(1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基]吡啶-3-甲腈不可分离的异构体。
[0389]
步骤3：6-[(1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基]-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0390]
标题化合物([m+h]
+
243.1)由2-氯-6-[(1rs,2rs)-2-(三氟甲基)环丙基]吡啶-3-甲腈(步骤2)和肼在乙醇中在100℃根据一般程序c制备。
[0391]
中间体23：6-((1rs,2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0392][0393]
步骤1：6-((1,rs,2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)-2-羟基烟腈
[0394]
标题化合物([m+h]
+
189.1)通过(e)-3-(二甲基氨基)-1-((2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)丙-2-烯-1-酮(通过来自j.med.chem.2011,54,7974的改进的程序，由1-[外消旋-(2r,3s)-2,3-二甲基环丙基]乙酮(j.org.chem.1978,3422)制备)和2-氰基乙酰胺，使用naome作为碱的反应制备(一般程序g)。
[0395]
步骤2：2-氯-6-((1rs,2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)烟腈
[0396]
标题化合物([m+h]
+
207.1)通过6-((1rs,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-2-羟基烟腈(步骤1)与pocl3反应制备(一般程序h)。
[0397]
步骤3：6-((1rs,2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0398]
标题化合物([m+h]
+
203.1)由2-氯-6-((1rs,2rs,3sr)-2,3-二甲基环丙基)烟腈(步骤2)和肼在乙醇中在75℃按照一般程序c制备。
[0399]
中间体24：6-(1-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0400][0401]
步骤1：2-羟基-6-(1-甲基环丙基)烟腈
[0402]
标题化合物([m+h]
+
189.1)通过(e)-3-(二甲基氨基)-1-(1-甲基环丙基)丙-2-烯-1-酮(通过来自j.med.chem.2011,54,7974的改进的程序，由1-(1-甲基环丙基)乙烷-1-酮(chem.berichte,1981,3831)制备)和2-氰基乙酰胺，使用naome作为碱的反应制备(一般程序g)。
[0403]
步骤2：2-氯-6-(1-甲基环丙基)烟腈
[0404]
标题化合物(1h nmr(氯仿-d,300mhz)δ7.80-7.90(m,1h),7.30(d,1h,j＝8.3hz),1.51(s,3h),1.40-1.43(m,2h),0.90-1.0(m,2h))通过2-羟基-6-(1-甲基环丙基)烟腈(步骤1)与pocl3反应制备(一般程序h)。
[0405]
步骤3：6-(1-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0406]
标题化合物([m+h]
+
189.1)由2-氯-6-(1-甲基环丙基)烟腈(步骤2)和肼在乙醇中在75℃根据一般程序c制备。
[0407]
中间体25：6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0408][0409]
步骤1：6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
[0410]
标题化合物(1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.93-7.71(m,2h),6.72(br d,j＝8.8hz,1h),6.37(br d,j＝8.8hz,1h),4.79-4.62(m,1h),4.57-4.40(m,1h),3.42-3.35(m,2h),3.21-3.12(m,1h),3.02(br d,j＝9.6hz,1h),2.70-2.61(m,2h),1.76-1.62(m,6h),1.57-1.35(m,6h))由2,6-二氯烟腈和3-氮杂双环[2.2.1]庚烷在thf和tea作为碱中，根据一般程序b制备。
[0411]
步骤2：6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
[0412]
标题化合物([m+h]
+
205.2)由6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈(步骤1)和肼在乙醇中在80℃根据一般程序c制备。
[0413]
中间体26：[3-氨基-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0414][0415]
步骤1：6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
[0416]
标题化合物(1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.01(d,j＝1.3hz,1h),6.99-6.84(m,1h),4.74-4.48(m,2h),1.73-1.64(m,4h),1.57-1.46(m,4h))由2,6-二氯烟腈和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐在thf/乙腈(1:1)和dipea作为碱中，根据一般程序b制备。
[0417]
步骤2：[3-氨基-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0418]
标题化合物(1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.47-11.24(m,1h),7.84-7.68(m,1h),6.52(d,j＝8.8hz,1h),5.26-5.08(s,2h),4.61-4.35(s,2h),1.71-1.60(m,4h),1.50-1.37(m,4h))由6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈(步骤1)和肼在乙醇中在80℃根据一般程序c制备。
[0419]
中间体27：(3rs,4rs)-3-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸
[0420][0421]
将3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸(tetrahedron,1989,7469)(1.82g，11.9mmol)悬浮于甲醇(5ml)和10％ pd-c(632mg，0.5mmol)中并将反应在氢气气氛(气球)下搅拌72h。将反应物通过过滤，用meoh充分洗涤并浓缩，得到标题化合物(1.85g，84％)，其为白色固体。([m-h]-156.0)
[0422]
中间体28：(e)-n-(6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺
[0423][0424]
向6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(中间体5)(200mg，1.15mmol)在etoh(4ml)中的悬浮液中添加苯甲醛(0.13ml，1.26mmol)并将混合物加热至80℃1hr。将反应冷却至环境温度并通过过滤分离标题产物(309mg，定量)，其为灰白色固体。(1h nmr(氯仿-d,300mhz)δ13.28(s,1h),9.20(s,1h),8.28(d,1h,j＝8.3hz),8.00-8.10(m,2h),7.5-7.6(m,3h),7.21(d,1h,j＝8.3hz),2.20-2.30(m,1h),1.00-1.10(m,4h))
[0425]
实例
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450][0451]
本发明的方面：
[0452]
1.一种式i化合物
[0453][0454]
其中
[0455]
x1为n或cr3；
[0456]
r1为：
[0457]-(c
3-c8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1a
取代，
[0458]
‑‑
杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1b
取代，
[0459]-杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1c
取代；或
[0460]-苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1d
取代；
[0461]r1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
[0462]
r2为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基或任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2c
取代的苯基；
[0463]r2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基；
[0464]
r3为氢、卤素或(c
1-c6)烷基；
[0465]
或者r2和r3一起形成任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更
[0466]
特别地一个或两个取代基r
3f
取代的c
2-7-亚烷基，并且
[0467]r3f
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基；
[0468]
及其药用盐。
[0469]
2.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物具有式i'：
[0470][0471]
r1为：
[0472]-(c
3-c8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1a
取代，
[0473]
‑‑
杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1b
取代，
[0474]-杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1c
取代；或
[0475]-苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
1d
取代；
[0476]r1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷氧基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基-(c
1-c6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
[0477]
r2为(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基或任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基r
2c
取代的苯基；
[0478]r2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基；
[0479]
r3为氢、卤素或(c
1-c6)烷基；
[0480]
或者r2和r3一起形成任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更
[0481]
特别地一个或两个取代基r
3f
取代的c
2-7-亚烷基，并且r
3f
各自独立地选自卤素、(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷基；
[0482]
及其药用盐。
[0483]
3.根据方面1所述的化合物，其中x1为cr3。
[0484]
4.根据方面1至3中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个取代基r
1a
取代的(c
3-c8)环烷基、任选地被一个r
1b
取代的杂芳基、任选地被一个或两个r
1c
取代的杂环烷基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0485]
5.根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个r
1a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个r
1b
取代的吡啶基、任选地被一个r
1b
取代的吡嗪基、任选地被一个r
1b
取代的哒嗪基、任选地被一个r
1b
取代的噻唑基、任选地被一个r
1c
取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地被一个r
1c
取代的噁唑基、任选地被一个r
1c
取代的哌啶基、任选地被一个r
1c
取代的四氢呋喃基、任选地被一个r
1c
取代的四氢吡喃基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0486]
6.根据方面1至5中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个r
1a
取代的环己基、任选地被一个r
1b
取代的吡啶基、任选地被一个r
1b
取代的吡嗪基、任选地被一个r
1b
取代的哒嗪基、任选地被一个r
1b
取代的噻唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地被一个r
1c
取代的噁唑基、任选地被一个r
1c
取代的哌啶基、任选地被一个r
1c
取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0487]
7.根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中r1，最特别地r1为任选地被一个r
1b
取代的吡啶基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0488]
8.根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个r
1b
取代的杂芳基或任选地被一个或两个r
1d
取代的苯基。
[0489]
9.根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、卤代(c
1-c6)烷基和卤代(c
1-c6)烷氧基。
[0490]
10.根据方面1至9中任一项所述的化合物，其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自卤素、氧代、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、卤代(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷氧基。
[0491]
11.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自氯、氟、氧代、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和二氟甲基。
[0492]
12.根据方面1至11中任一项所述的化合物，其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r
1d
各自独立地选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基。
[0493]
13.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中r
1b
和r
1d
各自独立地选自卤素、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、卤代(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷氧基。
[0494]
14.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中r
1b
各自独立地选自卤素、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基和卤代(c
1-c3)烷基并且其中r
1d
各自独立地选自卤素、氰基、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、卤代(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷氧基。
[0495]
15.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中r
1b
各自独立地选自氯、甲基和甲氧基并且其中r
1d
各自独立地选自氟、氰基、甲基和甲氧基。
[0496]
16.根据方面1至15中任一项所述的化合物，r1为2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、3-氟-2-甲基苯基、2,3-二甲基苯基，环己基、2-甲氧基环己基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-甲基-2-氧代哌啶-4-基、2-乙基苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基氧杂环戊烷-3-基、3-甲基-四氢呋喃-2-基、3-氰基-2-甲基苯基、氧杂环己烷-4-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氧代哌啶-4-基、2-甲氧基-3-甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、氧杂环己烷-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-甲基哒嗪-4-基、3-甲基-1,2-噻唑-4-基或3-甲基四氢呋喃-2-基。
[0497]
17.根据方面1至16中任一项所述的化合物，其中r1为2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基吡啶-3-基、3-氰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基或2-甲基苯基。
[0498]
18.根据方面1至17中任一项所述的化合物，其中r2为(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、任选地被一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基、任选地被一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基或苯基。
[0499]
19.根据方面1至18中任一项所述的化合物，其中r2为(c
1-c3)烷基、卤代(c
1-c3)烷基、任选地被一个或两个取代基r
2a
取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、任选地被一个或两个取代基r
2b
取代的氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、吡咯烷基、任选地被一个或两个取代基r
2b
取代的氮杂环丁烷基或苯基。
[0500]
20.根据权利方面1至19中任一项所述的化合物，其中r2为异丁基、叔丁基、三氟甲基、任选地被一个或两个取代基r
2a
取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、任选地被一个或两个取代基r
2b
取代的氮杂环丁烷基、2,5-二氢呋喃-3-基、3,4-二氢-吡喃-6-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、吡咯烷基或苯基。
[0501]
21.根据方面1至17中任一项所述的化合物，其中r2为卤代(c
1-c6)烷基、任选地被一个或两个取代基r
2a
取代的(c
3-c6)环烷基或任选地被一个或两个取代基r
2b
取代的杂环烷基。
[0502]
22.根据方面1至21中任一项所述的化合物，其中r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自卤素、(c
1-c3)烷基和卤代(c
1-c3)烷基。
[0503]
23.根据方面1至22中任一项所述的化合物，其中r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地选自氟、甲基和三氟甲基。
[0504]
24.根据方面1至23中任一项所述的化合物，其中r
2a
各自独立地选自氟、甲基和三氟甲基，r
2b
各自为氟。
[0505]
25.根据方面1至24中任一项所述的化合物，其中r2为异丁基、叔丁基、三氟甲基、任选地被选自氟、甲基或三氟甲基的一个或两个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环己烯-1-基、任选地被两个氟取代的氮杂环丁烷基、2,5-二氢呋喃-3-基、3,4-二氢-吡喃-6-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、吡咯烷基或苯基。
[0506]
26.根据方面1至25中任一项所述的化合物，其中r2为三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊烯-1-基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、2,3-二甲基环丙基、1-甲基环丙基或3,4-二氢-吡喃-6-基。
[0507]
27.根据方面1至26中任一项所述的化合物，其中r2为苯基、2-甲基丙基、吡咯烷-1-基、环丙基、环己烯-1-基、3,4-二氢-2-吡喃-6-基、环戊烯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、三氟甲基、3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、环戊基、环丁基、2-甲基环丙基、2,5-二氢呋喃-3-基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、2,3-二甲基环丙基、1-甲基环丙基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基或叔丁基。
[0508]
28.根据方面1至26中任一项所述的化合物，其中r2为环丙基、环戊烯-1-基、三氟甲基或环丁基、2,5-二氢呋喃-3-基。
[0509]
29.根据方面1至28中任一项所述的化合物，其中r3为氢或卤素。
[0510]
30.根据方面1至29中任一项所述的化合物，其中r3为氢、氯或氟。
[0511]
31.根据方面1至30中任一项所述的化合物，其中r3为氢。
[0512]
32.根据方面1至30中任一项所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
[0513]
(3-氨基-6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0514]
(3-氨基-6-异丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0515]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0516]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0517]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0518]
[3-氨基-6-(环己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0519]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮2,2,2-三氟乙酸
[0520]
(3-氨基-5-氯-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0521]
(3-氨基-5-氯-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0522]
(3-氨基-5-氟-6-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0523]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0524]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0525]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0526]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0527]
(3-氨基-6-(叔丁基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0528]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0529]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0530]
(3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮
[0531]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲酮
[0532]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0533]
(3-氨基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0534]
[3-氨基-6-(3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0535]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0536]
(3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0537]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0538]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0539]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0540]
(3-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0541]
(3-氨基-6-环戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0542]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮
[0543]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0544]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0545]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮
[0546]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0547]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0548]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮
[0549]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(环己基)甲酮
[0550]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0551]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0552]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基环己基)甲酮
[0553]
(3-氨基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0554]
(3-氨基-6-((反式)-2-氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0555]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0556]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0557]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0558]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0559]
[3-氨基-6-[外消旋-(1r,2r)-2-(三氟甲基)环丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0560]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0561]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0562]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0563]
(3-氨基-5-氟-6-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0564]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0565]
外消旋-(顺式)-4-(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮
[0566]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮
[0567]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮
[0568]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基噁唑-4-基)甲酮
[0569]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮
[0570]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0571]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2s,3r)-2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0572]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈
[0573]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮
[0574]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0575]
4-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮
[0576]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮
[0577]
(3-氨基-6-(1-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0578]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0579]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氢呋喃-3-基)甲酮
[0580]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮
[0581]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈
[0582]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氢-2h-吡喃-3-基)甲酮
[0583]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮
[0584]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮
[0585]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
[0586]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
[0587]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基哒嗪-4-基)甲酮
[0588]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基异噻唑-4-基)甲酮
[0589]
[3-氨基-6-[(1r,4s)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0590]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2r,3s)-3-甲基四氢呋喃-2-基)甲酮
[0591]
[3-氨基-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0592]
33.根据方面1至30中任一项所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
[0593]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮2,2,2-三氟乙酸
[0594]
(3-氨基-6-环丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮
[0595]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
[0596]
(3-氨基-6-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0597]
[3-氨基-6-(环戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮
[0598]
(3-氨基-6-环丁基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0599]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(邻甲苯基)甲酮
[0600]
(3-氨基-6-((1rs,2rs)-2-甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0601]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0602]
(3-氨基-6-((1r,2r,3s)-2,3-二甲基环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
[0603]
[3-氨基-6-(2,5-二氢呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
[0604]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0605]
(3-氨基-6-(2,2-二氟环丙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
[0606]
3-(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈
[0607]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮
[0608]
(3-氨基-6-环丙基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
[0609]
34.根据方面1至33中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
[0610]
35.药物组合物，其包含根据方面1至33中任一项所述的式i或i'化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。
[0611]
36.根据方面1至33中任一项所述的式i或i'化合物或其上述药用盐，其用作治疗活性物质。
[0612]
37.根据方面1至33中任一项所述的式i或i'化合物或其药用盐，其用于治疗、预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，及/或延迟其进展。
[0613]
38.根据方面37所述的化合物，其用于治疗、预防肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌，及/或延迟其进展。
[0614]
39.一种治疗或预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的方法，所述方法包括向受试者施用根据方面1至33中任一项所述的式i化合物或如上所定义的其药用盐。
[0615]
40.根据方面40所述的方法，其用于治疗或预防肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
[0616]
41.根据方面1至33中任一项所述的式i化合物或其药用盐用于治疗、预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，及/或延迟其进展的用途。
[0617]
42.根据方面41所述的化合物用于治疗、预防肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌，及/或延迟其进展的用途。
[0618]
43.根据方面1至33中任一项所述的式i化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞
瘤和间皮瘤的药物中的用途。
[0619]
44.根据方面43所述的化合物用于治疗、预防肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌，及/或延迟其进展的用途。