用于抑制SGK-1的吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物的制作方法

本涉及抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物和药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗可通过sgk-1抑制来治疗的心脏病如长qt综合征的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物和药物组合物。

背景技术：

1、长qt综合征(lqts)是心脏电系统的一种病状，其中在心跳之后心脏的复极化受到影响。lqts导致心律不齐的风险增加，这可导致昏厥、溺水或甚至猝死。已经鉴定了lqts的几个遗传原因，并且大多数突变出现在编码三个主要心脏离子通道(kcnq1、kcnh2和scn5a)的基因中。

2、对于lqts存在几种现有的治疗选择，诸如使用通过减少肾上腺素对心脏的影响来减缓心率的β-阻滞剂、对调节心跳的神经进行手术和/或使用植入式心律转复除颤器。然而，现有的治疗选择都没有解决根本的机制问题。

3、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(sgk-1)(也称为血清/糖皮质激素调节的激酶1)是在细胞对应激的应答中起作用的蛋白激酶。sgk-1活化某些钾、钠和氯通道。例如，已知sgk-1在渗透性应激过程中调节肌醇转运蛋白。wo 2015048531中已经报道了sgk-1抑制剂用于治疗lqts的用途。然而，在开发用于治疗心脏病如lqts的sgk-1抑制剂方面仍存在一些挑战。

技术实现思路

1、在一个方面，提供了一种式i的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中：

5、z选自由以下组成的组：直接键、o、s、ch(r9)和n(r10)；

6、r1选自由以下组成的组：h、-n(r11)r12、-n(r13)-c(o)-r14、

7、-nr13-s(o)2-r15、-nr13-c(o)-nh-r16、-(c1-c4)-烷基、-(c1-c4)-烷基-or17和-(c1-c4)-烷基-n(r18)r19；

8、r3选自由以下组成的组：h、(c1-c8)-烷基、r30和(c1-c4)-烷基-r30，其中(c1-c8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r31取代；

9、r30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r32取代；

10、r31选自由以下组成的组：卤素、-oh、-cf3、-o-(c1-c4)-烷基、-n(r33)-r34和-cn；

11、r32选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基、-(c1-c4)-烷基-(c3-c7)-环烷基、-(c1-c4)-烷基-o-r37、-(c1-c4)-烷基-n(r38)-r39、-(c1-c4)-烷基-cn、-c(o)-(c1-c4)-烷基、-cn、-oh、＝o、-o-(c1-c4)-烷基、-n(r40)-r41、-c(o)-o-(c1-c4)-烷基和-c(o)-n(r42)-r43；

12、a为直接键或-ch2-；

13、y选自由亚碳环基和亚杂环基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r5取代；

14、r5选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)-烷基、-o-(c1-c4)-烷基和-cn；

15、当y不为1,4-亚苯基时，或当y为1,4-亚苯基并且r1为-(c1-c4)-烷基-n(r18)r19时：r2选自由以下组成的组：(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基、(c2-c4)-烯基、(c2-c4)-炔基、苯基和5元或6元单环、饱和、部分不饱和或芳族、杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

16、当y为1,4-亚苯基并且r1为h、-n(r11)r12、-n(r13)-c(o)-r14、-nr13-s(o)2-r15、-nr13-c(o)-nh-r16、-(c1-c4)-烷基或-(c1-c4)-烷基-or17时：r2选自由以下组成的组：(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基、(c2-c4)-烯基、(c2-c4)-炔基和5元或6元单环、饱和或部分不饱和的杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

17、r20选自由以下组成的组：卤素、-cf3、(c1-c4)-烷基、-or21、-n(r22)r23、(c1-c4)-烷基-or24、(c1-c4)-烷基-n(r25)r26和-cn；

18、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r37、r38、r39、r40、r41、r42和r43彼此独立地选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

19、r33和r34彼此独立地选自由以下组成的组：h、-ch＝o、(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基，其中(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代；并且

20、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、-cf3和-cn。

21、在一个方面，提供了一种式ii的化合物：

22、

23、或其药学上可接受的盐，

24、其中：

25、z选自由以下组成的组：o、ch2、s和nh；

26、r1选自由h和-(c1-c4)-烷基组成的组；

27、r3选自由-(ch2)p-n(r33)r34组成的组；

28、p为1、2、3或4；

29、r2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

30、r20选自由以下组成的组：卤素、-cf3、(c1-c4)-烷基、-or21、

31、-n(r22)r23、(c1-c4)-烷基-or24、(c1-c4)-烷基-n(r25)r26和-cn；

32、r21、r22、r23、r24、r25和r26彼此独立地选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

33、r33和r34彼此独立地选自由以下组成的组：-ch＝o、(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基，其中(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代；并且

34、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、cf3和-cn。

35、在另一方面，提供了一种式ii的化合物：

36、

37、或其药学上可接受的盐，

38、其中：

39、z选自由以下组成的组：直接键、o、s、ch(r9)和n(r10)；

40、r1选自由以下组成的组：h、-n(r11)r12、-n(r13)-c(o)-r14、-nr13-s(o)2-r15、-nr13-c(o)-nh-r16、-(c1-c4)-烷基、-(c1-c4)-烷基-or17和-(c1-c4)-烷基-n(r18)r19；

41、r3选自由以下组成的组：h、(c1-c8)-烷基、r30和(c1-c4)-烷基-r30，其中(c1-c8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r31取代；

42、r30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r32取代；

43、r31选自由以下组成的组：卤素、-oh、-cf3、-o-(c1-c4)-烷基、-n(r33)-r34和-cn；

44、r32选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基、-(c1-c4)-烷基-(c3-c7)-环烷基、-(c1-c4)-烷基-o-r37、-(c1-c4)-烷基-n(r38)-r39、-(c1-c4)-烷基-cn、-c(o)-(c1-c4)-烷基、-cn、-oh、＝o、-o-(c1-c4)-烷基、-n(r40)-r41、-c(o)-o-(c1-c4)-烷基和-c(o)-n(r42)-r43；

45、r2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

46、r20选自由以下组成的组：卤素、-cf3、(c1-c4)-烷基、-or21、-n(r22)r23、(c1-c4)-烷基-or24、(c1-c4)-烷基-n(r25)r26和-cn；

47、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r37、r38、r39、r40、r41、r42和r43彼此独立地选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

48、r33和r34彼此独立地选自由以下组成的组：h、-ch＝o、(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基，其中(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代；并且

49、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、-cf3和-cn。

50、在另外的方面，提供了一种式ii的化合物：

51、

52、或其药学上可接受的盐，

53、其中：

54、z选自由以下组成的组：o、ch2、s和nh；

55、r1选自由h和-(c1-c4)-烷基组成的组；

56、r3选自由-(ch2)p-n(r33)r34组成的组；

57、p为1、2、3或4；

58、r2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

59、r20选自由以下组成的组：卤素、-cf3、(c1-c4)-烷基、-or21、-n(r22)r23、(c1-c4)-烷基-or24、(c1-c4)-烷基-n(r25)r26和-cn；

60、r21、r22、r23、r24、r25和r26彼此独立地选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

61、r33和r34彼此独立地选自由以下组成的组：-ch＝o、(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基，其中(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代；并且

62、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、cf3和-cn。

63、在另一方面，提供了一种式iii的化合物：

64、

65、或其药学上可接受的盐，

66、其中：

67、z选自由以下组成的组：o、ch2、s和nh；

68、r1选自由h和-(c1-c4)-烷基组成的组；

69、r3选自由-(ch2)p-n(r33)r34组成的组，其中基团-(ch2)p-的零、一或两个氢原子独立地被f取代；

70、p为1、2、3或4；

71、r2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中r2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r20取代；

72、r20选自由以下组成的组：卤素、-cf3、(c1-c4)-烷基、-or21、-n(r22)r23、(c1-c4)-烷基-or24、(c1-c4)-烷基-n(r25)r26和-cn；

73、r21、r22、r23、r24、r25和r26彼此独立地选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

74、r33和r34彼此独立地选自由以下组成的组：-ch＝o、(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基，其中(c1-c4)-烷基和(c3-c7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代；

75、r50选自由以下组成的组：卤素、-or27、-o-(c1-c4)-烷基、-cf3和-cn；

76、r27选自由以下组成的组：h、-c(＝o)-(c1-c4)-烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或p(＝o)(oh)2；并且

77、w1、w2、w3、w4彼此独立地选自由以下组成的组：h、卤素、-or21、-cf3、(c1-c4)-烷基和-cn。

78、在另一方面，提供了一种式iii的化合物：

79、

80、或其药学上可接受的盐，

81、其中：

82、z选自由o和nh组成的组；

83、r1选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组；

84、r3为-(ch2)p-n(r33)r34；

85、p为2、3或4；

86、r2为

87、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：cl、f、-ome和-cn；

88、r33和r34彼此独立地为(c1-c4)-烷基；并且

89、w1、w2、w3、w4彼此独立地选自由以下组成的组：h、卤素、-or21、-cf3、(c1-c4)-烷基和-cn，

90、r21选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组。

91、在另一方面，提供了一种式iii的化合物：

92、

93、或其药学上可接受的盐，

94、其中：

95、z选自由o和nh组成的组；

96、r1选自由h和-(c1-c4)-烷基组成的组；

97、r3为选自由以下组成的组的含氮杂环：其中在所述含氮杂环的-ch2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-oh、-cn、-cf3或(c1-c4)-烷基取代；

98、r35为h或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；并且

99、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、cf3和-cn；

100、r2为

101、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：cl、f、-ome和-cn；

102、w1为f或ome；

103、w2为h或f；

104、w3为h；并且

105、w4为h。

106、在另一方面，提供了一种式iii的化合物：

107、

108、或其药学上可接受的盐，

109、其中：

110、z选自由o和nh组成的组；

111、r1选自由h和-(c1-c4)-烷基组成的组；

112、r3为选自由以下组成的组的含氮杂环：其中在所述含氮杂环的-ch2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-oh、-cn、-cf3或(c1-c4)-烷基取代；

113、r35为h或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；并且

114、r50选自由以下组成的组：卤素、-oh、-o-(c1-c4)-烷基、cf3和-cn；

115、r2为

116、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：cl、f、-ome和-cn；

117、w1、w2、w3、w4彼此独立地选自由以下组成的组：h、卤素、-or21、-cf3、(c1-c4)-烷基和-cn，

118、r21选自由h和(c1-c4)-烷基组成的组。

119、在另一方面，提供了一种式iii的化合物：

120、

121、或其药学上可接受的盐，

122、其中：

123、z选自由o和nh组成的组；

124、r1为(c1-c4)-烷基；

125、r3选自由以下组成的组：:-(ch2)p-n(r33)r34、

126、p为2、3或4；

127、r33、r34和r35彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；

128、r50选自由以下组成的组：卤素、-or27、-o-(c1-c4)-烷基、-cf3和-cn；

129、r27选自由以下组成的组：h、-c(＝o)-(c1-c4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或p(＝o)(oh)2；

130、r2为

131、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：cl、f、-ome和-cn；

132、w1为f或ome；

133、w2为h；

134、w3为h；并且

135、w4为h。

136、在另外的方面，提供了一种式iv的化合物：

137、

138、或其药学上可接受的盐，

139、其中：

140、z选自由o和nh组成的组；

141、r3选自由以下组成的组：-(ch2)p-n(r33)r34、

142、p为2、3或4；

143、r33和r34彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；

144、r35为h或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；

145、r50选自由以下组成的组：卤素、-or27、-o-(c1-c4)-烷基、

146、-cf3和-cn；

147、r27选自由以下组成的组：h、-c(＝o)-(c1-c4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和p(＝o)(oh)2；

148、r2为

149、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

150、z3选自由以下组成的组：h、卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；并且

151、w1为卤素。

152、在另一方面，提供了一种式iv的化合物：

153、

154、或其药学上可接受的盐，

155、其中：

156、z-r3选自由以下组成的组：

157、r27选自由以下组成的组：h、

158、r，选自由以下组成的组:并且

159、w1选自由cl和f组成的组。

160、在另一方面，提供了一种式v的化合物：

161、

162、或其药学上可接受的盐，

163、其中：

164、r2为

165、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

166、z3选自由以下组成的组：h、卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

167、w1选自由h和卤素组成的组；

168、r33为-ch3或-(ch2)-(ch2)-or27；并且

169、r27选自由以下组成的组：h、-c(＝o)-(c1-c4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和-p(＝o)(oh)2。

170、在一个方面，提供了一种式vb的化合物：

171、

172、或其药学上可接受的盐，

173、其中：

174、r2为

175、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

176、z3选自由以下组成的组：h、卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；并且

177、w1选自由h和卤素组成的组。

178、在另一方面，提供了一种式vi的化合物：

179、

180、或其药学上可接受的盐，

181、其中：

182、y1为h或f；

183、q为0或1；

184、r2为

185、z1和z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

186、z3选自由以下组成的组：h、卤素、(c1-c4)烷基、-oh、-o-(c1-c4)烷基、-cf3和-cn；

187、w1选自由h和卤素组成的组；

188、r35为h或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基r50取代的(c1-c4)-烷基；

189、r50选自由以下组成的组：卤素、-or27、-o-(c1-c4)-烷基、-cf3和-cn；

190、r27选自由以下组成的组：h、-c(＝o)-(c1-c4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和p(＝o)(oh)2。

191、在另外的方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

192、在另外的方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为sgk-1抑制剂的用途。例如，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗前列腺癌或癫痫。例如，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自由长qt综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组的心血管疾病。更特别地，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗长qt综合征。

193、在另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抑制受试者中的sgk-1的药物的用途。例如，该药物可用于治疗前列腺癌。例如，该药物可用于治疗癫痫。例如，该药物可用于治疗选自由长qt综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组的心血管疾病。更特别地，该药物可用于治疗长qt综合征。

194、在另一方面，提供了用于治疗与sgk-1介导的机制相关的其他病状的方法。此类病状可包括但不限于前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌(例如，耐药乳腺癌(resistant breastcancer))、帕金森氏病(parkinson’s disease)和拉福拉病(lafora disease)中的至少一者。

195、在另一方面，提供了用于治疗前列腺癌的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

196、在另一方面，提供了用于治疗心血管疾病的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。心血管疾病选自由长qt综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组。

197、在另一方面，提供了用于治疗长qt综合征的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。