靶向B7H4的抗体-药物缀合物及其使用方法与流程

背景技术：

1、b7-h4(也被称作b7-h4、b7x、b7s1、b7-s1和vtcn1)是一种i型跨膜蛋白并且是b7蛋白超家族的一个成员，其提供与t细胞受体抗原信号结合的辅助信号(co-signal)。b7-h4是t细胞功能的负调节剂，并且t细胞的连接会抑制其生长、细胞因子分泌和细胞毒性。小鼠体内的b7-h4的消除不会影响免疫细胞稳态，并且也不会出现自身免疫迹象。未知且未鉴定b7-h4的受体。

2、人b7-h4已经映射在1号染色体上，并且由跨度为66kb的6个外显子和5个内含子构成，其中外显子6用于选择性剪接以生成两种不同的转录物。它是一种282个氨基酸的蛋白(包括氨基端信号序列)，其中预计-227个氨基酸在氨基端信号序列切割以后位于细胞外空间中。b7-h4包含ig-样v-结构域、ig-样c结构域、跨膜结构域和短细胞质尾巴。

3、虽然健康组织中的b7-h4表达在蛋白水平上相对有限，但是b7-h4在几种实体瘤(诸如乳房、卵巢和子宫内膜的妇科癌)中始终过表达。b7-h4在肿瘤中的表达倾向于与不良预后相关。b7-h4的受体尚不清楚，但据信它在t细胞上表达。认为b7-h4直接抑制t细胞活性。

4、多种治疗方式可用于治疗晚期癌症，包括放射疗法、使用细胞毒性抗肿瘤剂的常规化学疗法、激素疗法(芳香酶抑制剂、黄体生成素释放激素类似物)、二膦酸盐和信号转导抑制剂。但是不幸的是，许多患者对这些治疗方式中的任一种要么应答不佳，要么根本没有应答。因此，需要鉴定靶向b7-h4的生物活性的新治疗剂。

5、因此，需要靶向b7-h4的生物活性的疗法。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开内容提供了一种分离的特异性地结合b7-h4的抗体，所述抗体含有包含氨基酸序列gfivsrny(seq id no:2)的可变重链互补性决定区1(cdrh1)、包含氨基酸序列iygsgrt(seq id no:3)的可变重链互补性决定区2(cdrh2)、包含氨基酸序列ardadygldv(seq id no:16)或氨基酸序列ardadygmdv(seq id no:10)的可变重链互补性决定区3(cdrh3)、包含氨基酸序列qsvsssy(seq id no:53)的可变轻链互补性决定区1(cdrl1)、包含氨基酸序列gas(seq id no:54)的可变轻链互补性决定区2(cdrl2)、包含氨基酸序列qqygssplyt(seq id no:55)的可变轻链互补性决定区3(cdrl3)。

2、在一些方面，所述分离的抗体含有包含seq id no:44的氨基酸序列的重链可变序列和包含seq id no:50的氨基酸序列的轻链可变序列。在一些方面，所述分离的抗体含有包含seq id no:45的氨基酸序列的重链和包含seq id no:52的氨基酸序列的轻链。在一些方面，所述分离的抗体含有包含seq id no:22的氨基酸序列的重链可变序列和包含seq idno:50的氨基酸序列的轻链可变序列。在一些方面，所述分离的抗体含有包含seq id no:23的氨基酸序列的重链和包含seq id no:52的氨基酸序列的轻链。

3、在一些方面，所述分离的抗体是单克隆抗体。在一些方面，所述分离的抗体是兔、小鼠、嵌合的、人源化的或全人的单克隆抗体。在一些方面，所述分离的抗体是igg同种型。在一些方面，所述分离的抗体是igg1同种型。

4、在一些方面，所述分离的抗体与特定分离的抗体竞争对人b7-h4的特异性结合，所述特定分离的抗体含有包含氨基酸序列gfivsrny(seq id no:2)的可变重链互补性决定区1(cdrh1)、包含氨基酸序列iygsgrt(seq id no:3)的可变重链互补性决定区2(cdrh2)、包含氨基酸序列ardadygldv(seq id no:16)的可变重链互补性决定区3(cdrh3)、包含氨基酸序列qsvsssy(seq id no:53)的可变轻链互补性决定区1(cdrl1)、包含氨基酸序列gas(seqid no:54)的可变轻链互补性决定区2(cdrl2)、包含氨基酸序列qqygssplyt(seq id no:55)的可变轻链互补性决定区3(cdrl3)。在一些方面，所述分离的抗体与特定分离的抗体竞争对人b7-h4的特异性结合，所述特定分离的抗体含有包含seq id no:44的氨基酸序列的重链可变序列和包含seq id no:50的氨基酸序列的轻链可变序列，或者所述分离的抗体含有包含seq id no:45的氨基酸序列的重链和包含seq id no:52的氨基酸序列的轻链。

5、在一些方面，本公开内容提供了一种b7-h4抗体-药物缀合物，其包含本公开内容的分离的抗体。

6、在一些方面，一个或多个接头-药物部分共价地连接至所述靶向部分，其中：每个接头-药物部分包含一个多功能接头，该接头通过每个药物单元的可释放组装单元的中间体将所述靶向部分连接至一个或多个药物单元(例如，一种或多种治疗剂(d))，并将一个亲水基团连接至每个接头-药物部分的药物单元；所述可释放组装单元能够在所述靶向部分所靶向的靶位点附近释放游离药物；并且所述多功能接头包含在所述靶向部分和所述亲水基团之间的肽部分，其中所述肽部分包含至少两个氨基酸。

7、在一些方面，本公开内容提供了一种缀合物，其选自表a1和表a2中的缀合物中的任一种。

8、在一些方面，本公开内容提供了一种缀合物，其选自表b1和表b2中的缀合物中的任一种。

9、在一些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包含给所述受试者施用治疗有效量的本公开内容的缀合物。

10、在一些方面，本公开内容提供了一种缀合物，其用于在有此需要的受试者中治疗或预防疾病或病症。

11、在一些方面，本公开内容提供了本公开内容的缀合物在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗疾病或病症。在一些方面，本公开内容提供了本公开内容的缀合物用于在有此需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的用途。

12、在一些方面，本公开内容的任一个实施方案的方法、缀合物或用途，所述缀合物在生物降解后释放一种或多种治疗剂。

13、在一些方面，本公开内容的任一个实施方案的方法、缀合物或用途，所述疾病或病症是癌症。在一些方面，本公开内容的任一个实施方案的方法、缀合物或用途，所述癌症是b7-h4阳性的癌症。

14、在一些方面，本公开内容的任一个实施方案的方法、缀合物或用途，所述b7-h4阳性的癌症选自胆管癌、乳癌、子宫内膜癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、子宫癌、甲状腺癌、肾癌、头颈癌、胃癌、黑素瘤、胆管癌、胆管上皮癌(cholangial carcinoma)、胰腺癌、结肠癌和膀胱癌。

15、在一些方面，所述受试者是人。

16、在一些方面，本公开内容进一步包含将治疗剂施用给受试者。