用于操作生物过程设备的方法与流程

本发明涉及根据权利要求1的常规部分的用于操作生物过程设备的方法、根据权利要求17的具有电子过程控制器和至少一个生物过程单元的生物过程设备、根据权利要求20的生物过程设备的电子过程控制器以及根据权利要求21的预安装的液体网络产品的用途。

背景技术：

1、术语“生物过程”目前代表任何种类的生物技术过程，特别是生物制药过程。针对这样的生物过程的示例是使用生物反应器在给定条件下培养微生物细胞或哺乳动物细胞，其中细胞培养液(broth)从生物反应器转移到下游过程。

2、用于操作生物过程设备的所述方法可适用于生物技术的多种领域中。对生物制药药物日益增长的需求推动了该领域中的高效率。从这个意义上说，效率不仅与待使用的构件的成本效益有关，而且还与与所述构件相关的过程的可控性有关。所述方法用于建立用于细胞培养和/或生物生产的培养环境，然后通过离心来澄清细胞培养液，并且随后经由再循环管线将排出的细胞转移到第二培养环境，以用于随后的细胞培养和/或生物生产。可能的产物可为例如生物制药产物，特别是蛋白质，诸如生长因子、激素、酶、抗体、抗体衍生物等。

3、作为本发明的出发点的用于操作生物过程设备的已知方法(ep 2310 486b1)利用具有多个离心机室的离心机，所述离心机室各自被分配有室入口和室出口。用于操作生物过程设备的方法还利用分配给离心机的液体泵送布置结构和用于输送液体的液体网络，该液体基于待澄清的细胞培养液。在澄清过程之后，细胞可被再转移到相同的生物反应器中，从而导致细胞和包括溶解物质(例如，毒素)的培养基的反向混合。最后，用于操作生物过程设备的方法利用用于控制至少离心机和液体泵送布置结构的过程控制器。已知方法本身以高度高效的方式运行。然而，考虑到产物产率、过程灵活性和机械设施中的可调节性以及总体过程的可控性，所得到的组合具有有限的效率。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种用于操作生物过程设备的方法，该方法以尽可能少的努力提高生物过程效率和生产率。

2、通过权利要求1的特征部分的特征，针对具有权利要求1的常规部分的特征的用于操作生物过程设备的方法解决了上面提到的问题。

3、构成本发明基础的总体构思基于将排出的细胞中的至少部分转移到不同于第一培养环境的第二培养环境。

4、术语“培养环境”目前意指所有物理、化学和/或生物参数(诸如温度、ph和营养物浓度)的整体的复杂影响，这些参数作用于培养的生物体并最终确定其生理和存活。

5、通过包括再循环管线的液体网络并通过离心机的反向操作来便于上述操作。在不同于第一培养环境的第二培养环境中，再循环的细胞可用于随后的细胞培养和/或生物生产。不同于第一培养环境的第二培养环境为随后的培养环境的改善提供基础。第一，这使得能够影响(优选地优化)培养环境，从而导致受影响的、优选地优化的和/或加速的再循环细胞的培养和/或通过这些再循环细胞进行的生物生产。第二，这允许通过再循环采集的活细胞来延长培养，因为不需要为随后的生物过程产生种子罐。第三，这种设施允许完全移除消耗的培养基，从而防止消耗的培养基与新鲜培养基(包括细胞产生的抑制剂)的反向混合。这意味着在培养期间不需要连续的培养基交换，从而导致减少的培养基消耗、更高的产物浓度以及提高的生产率，这不仅是成本高效的，而且还实现总体过程的简化且更高效的控制。最终，这以最小的努力导致减少的过程时间和培养成本，从而导致提高的生物过程效率。此外，这种简化的设施允许适应现有的生物过程，独立于相应的生物过程中使用的过程平台和细胞系。

6、详细地，提出的是，液体网络包括再循环管线，并且在反向操作中，排出的细胞中的至少部分经由再循环管线被转移到不同于第一培养环境的第二培养环境，以用于随后的细胞培养和/或生物生产。

7、术语“再循环管线”涉及液体管线，该液体管线被设计成用于排出的细胞的再转移和因此再使用，因此使细胞可用于随后的细胞培养和/或生物生产。

8、根据权利要求2的优选实施例考虑第一和第二培养环境之间的可能差异，并且实现关于第一和第二培养环境的相应实体、液体性质和/或培养环境条件的选择的增加的灵活性。

9、根据权利要求3，第二培养环境优选地提供有利于细胞生长和/或生物生产的培养环境条件，其中，备选地或另外，在已交换培养用培养基之后，第二培养环境是第一培养环境。所有这些都允许在生物生产之前促进细胞生理。培养用培养基的交换防止消耗的培养基和新鲜培养基的反向混合。

10、权利要求4至6针对所涉及的贮器的优选实施例，其允许关于第二贮器的选择的增加的灵活性。

11、根据权利要求7的优选实施例针对在中间时期之后细胞培养液从第二贮器到第一贮器的转移。这允许在细胞用于随后的细胞培养和/或生物生产之前滋养细胞。

12、根据权利要求8，在细胞培养液从第二贮器被转移到第一贮器之前，必须关于第一贮器中的液位满足终止条件。这是防止消耗的培养基和新鲜的培养基的反向混合的另一种措施。

13、根据权利要求9的优选实施例针对级联的生物过程单元。这种级联提供允许细胞的连续再循环和其在随后的生物过程中的再使用的优点。

14、根据权利要求10，在第二培养环境中引发启动时期，以便建立用于细胞培养和/或生物生产的条件。这导致活细胞的增加的比率且因此导致生物过程的提高的生产率。

15、在权利要求11和12中，具体说明细胞洗涤步骤和细胞排出步骤的性质。这些具体说明允许在离心机的正向或反向操作期间优化细胞的制备以及允许优化用于随后的细胞培养和/或生物生产的条件。

16、根据权利要求13的优选实施例针对通过提供阀布置结构实现自动化的优选选项。阀布置结构用于启用/停用液体网络的液体管线，以便支持相应任务的执行。

17、权利要求14限定离心机和/或液体泵送布置结构和/或阀布置结构优选地由电子过程控制器控制。电子过程控制器优选地在控制软件上操作，这使得操作特别灵活。

18、根据权利要求15，第一和/或第二贮器作为(多个)生物反应器提供。在此，它表明，所提出的解决方案能够适用于大量不同的实验室设施。

19、权利要求16针对传感器布置结构，该传感器布置结构包括再循环管线中的生物质传感器。生物质传感器的传感器数据限定液体通过电子过程控制器转移到第二培养环境的时间和位置。

20、根据权利要求17的第二独立教导针对具有电子过程控制器和至少一个生物过程单元的生物过程设备。生物过程设备的液体网络包括实现排出的细胞向第二培养环境中的转移的再循环管线。关于第一教导给出的所有解释都能够完全适用于该第二教导。

21、根据权利要求18，电子过程控制器优选地能够通过控制离心机和/或液体泵送布置结构和/或阀布置结构来执行该方法，而权利要求19针对离心机具体说明，从而实现离心机的高效设计。

22、根据权利要求20的第三独立教导针对所提出的生物过程设备的电子过程控制器。电子过程控制器被设计成通过控制离心机和/或液体泵送布置结构和/或阀布置结构来执行所提出的方法。关于第一和第二教导给出的所有解释都能够完全适用于该第三教导。

23、根据权利要求21的第四独立教导针对包括互连液体管线的结构的预安装的液体网络产品作为所提出的生物过程设备的液体网络的至少部分的用途。液体网络的预安装使得快速启用生物过程设备以进行操作特别容易。此外，液体网络产品作为整体的所得到的可交换性使得提供无菌条件变得容易。考虑到确保用于随后的细胞培养的预确定条件，这对于再循环管线特别令人感兴趣(权利要求22)。

24、根据权利要求23，预安装液体网络产品的互连液体管线的结构可优选地被设计为单次使用构件，因此保证成本高效的过程，并且同时保证完全无菌的条件。同样，关于第一、第二和第三教导给出的所有解释都能够完全适用于该第四教导。