抗病毒杂环化合物的制作方法

本发明一般涉及用作呼吸道合胞病毒(rsv)抑制剂和人类偏肺病毒(hmpv)抑制剂的化合物和药物组合物。

背景技术：

1、人呼吸道合胞病毒(hrsv)是一种负义病毒，含有非分节段的单链线性rna基因组。作为副黏病毒(paramyxovirus)属中两种血清型的肺病毒(pneumoviridae)，hrsv含有编码11种蛋白质的10种基因。核壳蛋白(n)、rna聚合酶蛋白(l)、磷蛋白(p)和转录抗终止因子(m2-1)与rna基因组一起组成核糖核蛋白(rnp)复合物。已经显示了几种小分子化合物靶向rnp复合物。另外，已经广泛研究了对于病毒附着于宿主极为重要的融合蛋白(f)。已经获得了与抑制剂相互作用的f蛋白的高分辨率结构，而对n蛋白的结构研究正在处于早期开发阶段。hrsv蛋白研究的一个直接结果是，f蛋白、l蛋白和n蛋白已成为药物研发工作的主要焦点。

2、hrsv是各年龄段患者急性下呼吸道感染(alri)的主要病因，因此hrsv药物研发的力度不断加大。除了呼吸道感染，在hrsv感染过程中处于高风险的患者群体包括老年人、免疫力低下者、两岁以下儿童和患有慢性阻塞性肺病(copd)或慢性心力衰竭(chf)的患者。在四年的时间里，发现hrsv在美国老年人群中导致了177500人入院和14000人死亡。众所周知，几乎所有的儿童在出生后的前3年都将感染hrsv，而在早产儿中hrsv感染更严重。事实上，hrsv是美国年龄小于一岁的婴儿中细支气管炎和肺炎的最常见原因。据估计，全球约有320万名5岁以下儿童因hrsv住院治疗，66000例死亡。hrsv与比流感更多的一岁以下的婴儿死亡和更多的婴儿住院有关。

3、hrsv感染也可影响健康个体，甚至会在两个月的进程内重复感染hrsv。健康个体中的症状类似于感冒，然而更严重的病例中会出现发烧、喘鸣、呼吸急促和困难以及发绀。

4、目前，hrsv感染的治疗选择相当有限，并且由于迄今为止的尝试都不成功而没有疫苗。帕利珠单抗(palivizumab)是一种单克隆抗体，其被批准用于预防性用途，但是由于其价格高，其使用受到限制。帕利珠单抗通常仅用于高风险婴儿，例如早产婴儿或患有心脏/肺病的那些，但在减少住院治疗方面仅60％有效。利巴韦林(ribavirin)被批准作为一种吸入治疗选择，但是其疗效有限并且存在与其相关的安全性问题。考虑到治疗选择和hrsv流行病的一致季节性，需要开发新的治疗hrsv的治疗剂。

5、在下列出版物中已经公开了几种rsv融合抑制剂：wo2010/103306、wo 2012/068622、wo 2013/096681、wo 2014/060411、wo 2013/186995、wo 2013/186334、wo 2013/186332、wo 2012080451、wo 2012/080450、wo 2012/080449、wo 2012/080447、wo 2012/080446、wo 2015/110446、wo 2017/009316、j.med.chem.2015,58,1630-1643、bioorg.med.chem.lett.,2015,25,976-981和nat.commun.,2017,8,167。用于治疗hrsv的其它n蛋白抑制剂的实例已公开于以下出版物中：wo 2004/026843、j.med.chem.2006,49,2311-2319和j.med.chem.2007,50,1685-1692。hrsv的l蛋白抑制剂的实例已公开于以下出版物中：wo 2011/005842、wo 2005/042530、antiviral res.2005,65,125-131和bioorg.med.chem.lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已公开于以下出版物中：wo 2011/005842、wo 2013/242525、wo 2014/031784、wo 2015/026792、wo 2016/0055791、wo 2016/138158和j.med.chem.2015,58,1862-1878。

6、同样，人类偏肺病毒(hmpv)，一种负义单链rna包膜病毒，属于肺病毒(pneumoviridae)科间质肺病毒(metapneumovirus)属，由van den hoogen于2001年发现，也是急性下呼吸道感染(altri)的常见原因。尽管通常是轻度的，但该病毒在高危群体中可能是严重的和威胁生命的，所述高危群体例如5岁以下的儿童、65岁以上的老年人和具有潜在疾病(例如慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、充血性心力衰竭或糖尿病)的成人。在65岁以上的健康成年人中，hmpv感染的年发病率为1.2/1000，疾病(例如copd)的发病率为38％，个体出现有症状的疾病和需要医疗护理的可能性是正常人的两倍。在免疫力低下的个体中，hmpv造成的呼吸道感染占肺移植中总呼吸道感染的6％，占干细胞移植相关下呼吸道感染的3％。hmpv感染还被认为与急性移植排斥反应有关。

7、与hrsv一样，感染被认为是通过糖蛋白(g)蛋白相互作用附着于靶细胞，然后通过f蛋白融合。hmpv l蛋白序列与hrsv l蛋白同源。

8、hmpv感染是儿童下呼吸道感染的第二常见原因(仅次于hrsv)，对于老年人群来说也存在问题。在临床分离株中发现了4种hmpv亚型(a1、a2、b1和b2)。初次感染后，再次感染会发生在整个儿童期。目前还没有治疗hmpv感染的药物。

9、考虑到hrsv和hmpv流行病的季节性和可预测性、老年机构中的hrsv流行病和高风险婴儿中的感染严重程度，显然需要对hrsv和hmpv进行有力且有效的治疗。本发明发现了对hrsv-a/b和hmpv有特效的杂环分子化合物。本发明包括制备这些分子的方法、rsv细胞类检测方法、hmpv-gfp细胞类检测方法、hmpv-tn/1501/a1细胞类检测方法，以及有可能治疗hrsv/hmpv感染的小分子化合物。

技术实现思路

1、本发明提供了由式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，可用于治疗或预防病毒(尤其是hrsv或hmpv)感染：

2、

3、其中：

4、a选自：

5、1)任选被取代的芳基；和

6、2)任选被取代的杂芳基；

7、r1和r2各自独立地选自：

8、1)氢；

9、2)氟；和

10、3)任选被取代的-c1-c6烷基；

11、或者，r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3元至6元环；

12、z选自：

13、1)氢；

14、2)卤素；和

15、3)任选被取代的-c1-c6烷基；

16、w选自：

17、1)氢；

18、2)任选被取代的-c1-c6烷氧基；

19、3)任选被取代的-c1-c6烷基；和

20、4)任选被取代的-c3-c6环烷基；

21、g选自：

22、1)–c(o)or12；

23、2)–c(o)nr11r12；

24、3)任选被取代的-c1-c6烷基-cn；

25、4)任选被取代的-c1-c6烷基-c(o)nr11r12；

26、5)任选被取代的-c1-c6烷基-c(o)nr11s(o)2r12；

27、6)任选被取代的-c1-c6烷基-oc(o)nr11r12；

28、7)任选被取代的-c1-c6烷基-nhr13；

29、8)任选被取代的-c1-c6烷基-nhc(o)r13；

30、n是1、2或3；优选n为1或2；

31、y是o、s(o)2或nr14；

32、e选自：

33、1)任选被取代的芳基；

34、2)任选被取代的杂芳基；

35、3)任选被取代的3元至8元杂环，和

36、4)任选被取代的炔基；

37、r3为羟基或氟；

38、r4选自：

39、1)氢；

40、2)任选被取代的-c1-c6烷基；

41、3)任选被取代的-c3-c8环烷基；和

42、4)任选被取代的3元至8元杂环；

43、r11在每次出现时独立地选自：

44、1)氢；

45、2)任选被取代的-c1-c8烷基；

46、3)任选被取代的-c3-c8环烷基；

47、4)任选被取代的4元至8元杂环；

48、5)任选被取代的芳基；

49、6)任选被取代的芳基烷基；

50、7)任选被取代的杂芳基；和

51、8)任选被取代的杂芳基烷基；

52、r12在每次出现时独立地选自：

53、1)氢；

54、2)任选被取代的-c1-c8烷基；

55、3)任选被取代的-c3-c8环烷基；

56、4)任选被取代的4元至8元杂环；

57、5)任选被取代的芳基；

58、6)任选被取代的芳基烷基；

59、7)任选被取代的杂芳基；和

60、8)任选被取代的杂芳基烷基；

61、或者，r11和r12与它们所连接的氮原子一起形成3元至12元杂环，优选所述3元至12元杂环为但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷(azetidine)；

62、r13在每次出现时独立地选自：

63、1)任选被取代的-c1-c8烷基；

64、2)任选被取代的-c3-c8环烷基；

65、3)任选被取代的4元至8元杂环；

66、4)任选被取代的芳基；

67、5)任选被取代的芳基烷基；

68、6)任选被取代的杂芳基；和

69、7)任选被取代的杂芳基烷基；并且

70、r14选自：

71、1)氢；

72、2)任选被取代的-c1-c8烷基；和

73、3)任选被取代的-c3-c8环烷基；

74、上述每个优选基团可与一个、任何或所有其它优选基团组合。