B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸的制备方法与流程

本发明涉及合成药用活性成分的方法领域，特别是涉及工业规模制备b-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸，也称为氟维司群(fulvestrant)-3-硼酸或zb716的方法。所述化合物的cas号为1853279-29-4。

背景技术：

1、zb716可用于治疗转移性乳腺癌。所述化合物的结构如下所示：

2、

3、路易斯安那州(louisiana)的泽维尔大学在专利ep 3473630 b1(化合物29，权利要求1)中描述并要求保护所述化合物。

4、文章“fulvestrant-3boronic acid(zb716):an orally bioavailableselective estrogen receptor downregulator(serd)”,j.liu et al.,j.med.chem.2016,59,8134-8140，报道了制备所述化合物的实验描述(第8135页，方案1)；所述合成从化合物ksm开始，化合物ksm具有如下所示的化学式：

5、

6、化合物ksm又可以通过以下方法获得，所述方法报道于文章：“fulvestrant:fromthe laboratory to commercial-scale manufacture”,e.j.brazier et al.,org.process res.dev.2010,14,3,544-552，其描述了目前也用于治疗转移性乳腺癌的另一种活性成分氟维司群的合成。

7、从文章j.med.chem.2016,59,8134-8140可以了解到，化合物zb716呈现出明显的临床优势，优于与其共享大部分结构的氟维司群。下图显示了氟维司群和zb716之间的结构差异：

8、

9、申请人多年来一直在生产氟维司群，但是采用了与organic process research&development 2010,14,544-552中描述的不同的工艺。

10、所述工艺不包括使用j.med.chem.2016,59,8134-8140中描述的中间体1，中间体1具有以下结构式：

11、

12、本发明的目的是提供生产化合物zb716的方法。

技术实现思路

1、所述目的通过本发明实现，本发明涉及合成zb716的方法，包括以下步骤：

2、a)将中间体n-3，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(氟维司群)与三氟甲磺酰化试剂(triflating agent)反应，得到中间体n-2，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇-3-三氟甲磺酸盐：

3、

4、b)将中间体n-2与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷反应，得到中间体n-1，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-醇：

5、

6、c)将中间体n-1处理得到化合物zb716，b-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸：

7、

技术特征：

1.b-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸(zb716)的合成方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，将通式为ar-n(tf)2的芳族双(三氟甲磺酰亚胺)用作三氟甲磺酰化试剂，其中ar表示芳族或杂环基，n(tf)2基团是：

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述三氟甲磺酰化试剂是1,1,1-三氟-n-苯基-n-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)中用于将中间体n-1转化成化合物zb716的试剂是碱金属高碘酸盐。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述试剂是高碘酸钠。

技术总结
本发明涉及制备B‑[(7α,17β)‑17‑羟基‑7‑[9‑[(4,4,5,5,5‑五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3‑基]‑硼酸的方法，B‑[(7α,17β)‑17‑羟基‑7‑[9‑[(4,4,5,5,5‑五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3‑基]‑硼酸也称为氟维司群‑3‑硼酸或ZB716，其结构报道如下。

技术研发人员：R·莱纳,A·法萨纳
受保护的技术使用者：工业化学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15