基于噻吩的化合物及其作为BCKDK抑制剂的用途的制作方法

本发明总体上涉及包含一种或多种噻吩或硒吩衍生物的组合物领域，并且涉及使用其诸如用于治疗与对象中支链氨基酸浓度升高相关的疾病的方法。

背景技术：

1、循环支链氨基酸(bcaa，例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)水平慢性升高是罕见枫糖尿病(maple syrup urine disease，msud)的标志。最近已知其是心脏肥大、肝脂质储存和肌肉脂质积累以及糖血的扩增因素，导致各种代谢障碍。

2、bcaa(九种必需氨基酸中的三种氨基酸，其供应依赖于食物摄入)是能量单位，也是蛋白质合成、葡萄糖稳态和代谢信号传导的信号传导线索。bcaa分解代谢缺陷是人类和动物模型中数种心脏代谢疾病的标志，导致bcaa积累。

3、bcaa分解代谢酶的转录抑制导致在内脏组织中的氧化速率降低，造成血液和组织中的bcaa水平升高。bcaa积累通过活化氧化损伤和重大代谢变化而促进心脏代谢疾病的发病。此外，亮氨酸水平升高引起的慢性mtorc1活化抑制葡萄糖氧化，同时增强的脂肪酸氧化加剧脂质过氧化毒性。

4、升高的bcaa水平及其代谢物直接导致胰岛素抵抗和2型糖尿病(t2dm)的发病，如体内啮齿动物模型、综合人类遗传分析和人类群组所支持。通过增强代谢综合征/t2dm患者的全身bcaa分解代谢来降低胰岛素抵抗有可能改善脂肪和其他组织氧化还原稳态、线粒体功能和糖血。

5、肥胖症中循环bcaa的增加一部分是由以下导致的：脂肪组织中其氧化速率降低(因为所有bcaa分解代谢酶的协调转录抑制)以及肝脏中支链酮酸脱氢酶(bckdh)复合物的失活增加，使得较少的bcaa从血液中被摄取。已显示，bcaa诱导mtor、jnk和irs-1的慢性磷酸化，导致胰岛素抵抗。假设葡萄糖、亮氨酸和其他活化剂的组合导致mtor开始关于β细胞增殖和胰岛素分泌的信号传导。较高浓度的亮氨酸导致mtor通路过度活跃，导致胰岛素受体底物被抑制。表明mtor复合物活性增加导致β细胞最终不能释放胰岛素，并且s6激酶的抑制作用导致细胞中的胰岛素抵抗，促进2型糖尿病的发生。

6、在不同bcaa分解代谢酶中具有多种常染色体隐性突变的msud患者没有治疗。患病率在总人口中为1:185,000活产，在阿什肯纳兹犹太人口中为1:26,000，在门诺派(mennonite)社区中为1:358。饮食控制结合无bcaa合成配方以及通过血液和尿液检测进行持续监测会损害患者的生活质量。大多数患者中存在精神和社交缺陷，并且迄今为止尚无减少bcaa的药物。msud的特点是进食不良、呕吐、精力不足(嗜睡)、运动异常和发育迟缓。如不进行治疗，枫糖尿病可导致癫痫、昏迷和死亡。

7、心力衰竭(hf)被视为一种流行病，并且占工业化医疗机构中医疗支出的～1-2％。hf可分为3个主要类别：射血分数降低的慢性hf(hfref)；射血分数保持的慢性hf(hfpef)和急性hf(ahf)。在高血压、肥胖、心房颤动和糖尿病的患病率不断增加以及总人口中老年段的不断增加的情况下，hfpef的患病率预计会增加。

8、虽然存在包括神经激素拮抗剂(最近的沙库巴曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan))、装置(心脏再同步化)和植入式除颤器)和心脏移植在内的多种治疗策略，目前尚无批准用于hfpef的药物。症状代谢调节长期以来一直被提出作为一种治疗策略，但尽管有证据表明其病理生理学作用，尚未达到一线临床治疗。与目前使用的药物相比，降低bcaa的目标是改善与疾病临床相关的疾病变动机制。

9、使升高水平的循环bcaa降低的一种可能策略涉及通过增强支链酮酸脱氢酶(bckdh)复合物活性来增加bcaa的分解代谢。此复合物通过支链α-酮酸(bcka)的氧化来控制bcaa代谢物分解代谢的不可逆步骤。

10、bckdh复合物活性通过其亚单位e1α磷酸化而被调节。bckdh通过bckdk激酶(又称bdk)(用于通过磷酸化将其抑制)和pp2cm磷酸酶(用于活化)的竞争作用以而被调节(参见下面的方案)。关于bckdh活化和增强的bcaa分解代谢，一种提出的策略是抑制bckdh抑制剂bdk。利用合成的bdk抑制剂工具化合物，bdk抑制增强bckdh活性，导致bcaa降解并降低bcaa水平。

11、假设，bcaa分解代谢的增强首要地对在不同bcaa分解代谢酶中具有各种常染色体隐性突变的罕见msud患者具有潜在的治疗作用。因此，基于小分子的具体bckdk抑制剂在通过增加其分解代谢来降低升高的bcaa的方面是有益的。

12、因此，对开发用于治疗与升高的bcaa浓度相关的疾病或障碍的新型且有效的bdk抑制剂的需求尚未得到满足。

13、通过全基因组关联研究，bckdk被鉴定为帕金森病的风险基因。通过位于pd相关基因座内的基因的等位基因表达谱以鉴定影响非编码区基因表达的顺式调控变异，鉴定了bdk。bdk具有在与帕金森病(pd)易感性相关的基因组基因座中的遗传变异——在pd患者和对照的死后脑组织和全血样本中皆有。

14、相关技术的前述实例和与其相关的限制意图是示例性的而非排他性的。

技术实现思路

1、以下实施方式及其方面结合系统、工具和方法来描述和示例，该系统、工具和方法意为举例性和示例性的，而不是限制范围。

2、在本发明的一个方面中，提供了化合物或其盐，其中所述化合物由式i表示或包含式i：

3、

4、其中x1表示s或o；表示单键或双键；各x独立地选自s、se和ch，并且至少一个x是s或se；r表示氢，或选自任选地取代的c1-c10烷基、任选地取代的c3-c10环烷基、任选地取代的c3-c10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合；r3和r4各自独立地不存在或者选自氢、卤素、任选地取代的c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基或其组合；r1表示氢、或包含卤素、c1-c6卤代烷基或任选地取代的c1-c6烷基的取代基；r2表示氢，或选自卤素、-no2、-cn、-oh、-conh2、-conr2、-co2r、-so2r、任选地取代的c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷基)、c1-c6卤代烷基、任选地取代的c3-c8环烷基、任选地取代的c3-c8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合；或者其中r2和r3相互连接以形成环状环。

5、在一个实施方式中，所述化合物由式ii表示或包含式ii：

6、其中至少一个x是s或se；并且其中r4是氟或c1-c6卤代烷基。

7、在一个实施方式中，r2是氢并且r1选自氢、氯、氟和c1-c6卤代烷基。

8、在一个实施方式中，r4是氟。

9、在一个实施方式中，r1是氟或氢。

10、在一个实施方式中，r是氢。

11、在一个实施方式中，所述化合物由式iii表示或包含式iii：

12、

13、其中至少一个x是s或se；并且其中r3包括氯、氟或cf3。

14、在一个实施方式中，r1是氟、氯或氢。

15、在一个实施方式中，r1和r3各自独立地选自氢和氟。

16、在一个实施方式中，r2选自氢、卤素、c1-c6卤代烷基、nr2、cn、or、conr2、-co2r、so2r、c1-c6烷基、羟基(c1-c6烷基)或其组合。

17、在一个实施方式中，r2选自氢、氯、氟和c1-c6卤代烷基或其组合。

18、在一个实施方式中，r2是氢。

19、在一个实施方式中，r是氢。

20、在一个实施方式中，c1-c6卤代烷基选自-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2-cf3、-ch2-chf2、-ch2-ch2f。

21、在另一个方面中，提供了化合物或其盐，其中所述化合物由式iv表示或包含式iv：

22、其中x选自s和se；x1表示s或o；r表示氢，或选自任选地取代的c1-c10烷基、任选地取代的c3-c10环烷基、任选地取代的c3-c10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合；r2和r3各自独立地不存在或选自卤素、-no2、-cn、-oh、-conh2、-conr2、-co2r、-so2r、任选地取代的c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷基)、c1-c6卤代烷基或其组合；并且r1表示任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基，或者r1和r2相互连接以形成稠环系统。

23、在一个实施方式中，所述化合物由下式表示或包含下式：

24、式iva：

25、

26、或式ivb：

27、其中x选自s和se；r表示氢，或选自任选地取代的c1-c10烷基、任选地取代的c3-c10环烷基、任选地取代的c3-c10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合；r2、r’2和r3各自独立地不存在或者选自卤素、-no2、-cn、-oh、-conh2、-conr2、-co2r、-so2r、任选地取代的c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷基)、c1-c6卤代烷基或其组合。

28、在一个实施方式中，r’2表示氢、卤素、c1-c6卤代烷基或其组合。

29、在一个实施方式中，r’2是氟。

30、在一个实施方式中，所述化合物由式v表示或包含式v：

31、其中r’2是氢，或选自卤素、-no2、-cn、-oh、-conh2、-conr2、-co2r、-so2r、任选地取代的c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷基)、c1-c6卤代烷基或其组合的取代基。

32、在一个实施方式中，r’2是卤素。

33、在另一个方面中，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物、其盐或两者以及药学上可接受的载体。

34、在一个实施方式中，该药物组合物包含治疗有效量的化合物。

35、在一个实施方式中，该药物组合物用于抑制支链α-酮酸脱氢酶激酶(bdk)。

36、在一个实施方式中，该药物组合物用于预防或治疗与对象内支链氨基酸(bcaa)浓度升高相关的疾病或障碍。

37、在另一个方面中，提供了用于预防或治疗与对象中bcaa浓度升高相关的疾病或障碍的方法，包括向对象给予本发明的药物组合物，从而预防或治疗所述疾病或障碍。

38、在一个实施方式中，所述疾病或障碍包括心血管疾病、代谢障碍、神经退行性障碍或其任何组合。

39、在一种实施方式中，心血管疾病包括心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、冠心病、心脏肥大、外周血管疾病、肾血管疾病、肺动脉高压(pulmonary hypertension)、血管炎和急性冠脉综合征或其任何组合。

40、在一个实施方式中，代谢障碍包括枫糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂质贮积(hepatic lipid storage)、肌肉脂质积累(muscle lipidaccumulation)、i型糖尿病和ii型糖尿病或其任何组合。