依沙替康衍生物及其连接子-负载物和缀合物的制作方法

本发明涉及生物制药领域，特别地涉及依沙替康衍生物、其连接子-负载物和缀合物、抗体-药物缀合物，以及其相应的制备方法和用途。

背景技术：

1、在传统的肿瘤治疗中，化疗是主要的治疗策略之一。然而，正常组织中非特异性累积导致的脱靶毒性、狭窄的治疗窗口和低耐受性限制了化疗药物的开发。近几十年来，使用单克隆抗体和结合肿瘤细胞表面特异性标记物的多肽的靶向治疗表现出了比化疗小的毒性。然而，它们都缺乏杀死肿瘤细胞的效力。

2、1970年首次提出携带毒素的抗体选择性杀伤靶细胞的治疗策略。肿瘤靶向药物缀合物主要包括adc，其通常将特异性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体通过连接子与化学毒素偶联，化学毒素有效地杀伤肿瘤组织。到2021年，已有120多种adc处于临床开发中。

3、大部分细胞毒性负载物属于两大家族：微管蛋白抑制剂(美登素类化合物(maytansinoid)或奥利斯他汀(auristatin))和dna损伤剂(主要是卡奇霉素(calicheamicin))。它们都是非常有效的细胞毒性药物，其特征是ic50(抑制50％细胞的抑制浓度)在纳摩尔和皮摩尔范围内，但如果全身给药，则具有不利的毒性谱。将细胞毒性药物缀合至adc中会使其在血流中隐藏，以将其直接递送到肿瘤细胞中，从而显著降低这些有效力的药物的毒性。一般来说，认为治疗指数更有利的药物不适合作为弹头开发，其ic50太低，当以一定量递送到肿瘤细胞中时无法发挥作用。

4、一些adc研究致力于增加dar或利用旁观者效应，提出了一种有希望的新方法，可以将细胞毒性较小的药物用作弹头。

5、到目前为止，绝大多数已开发的弹头为抗微管剂如奥利斯他汀(例如，单甲基奥利斯他汀e(mmae)和f(mmaf))。rentuximab vedotin、polatuzumab vedotin和enfortumabvedotin均为经批准的携带mmae负载物的adc。

6、拓扑异构酶i(top1)抑制剂已用作多种adc的弹头。sacituzumab govitecan携带伊立替康的活性代谢物sn-38作为弹头。enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan(ds8201a)又称为t-dxd)携带依沙替康衍生物deruxtecan(dxd)作为弹头(wo2014057687a)，并且最近批准用于治疗乳腺癌。在此基础上，无论是单独使用还是作为adc的组分，本领域亟需具有更高活性、稳定性和理化性质的新型小分子拓扑异构酶i抑制剂。

7、然而，一方面，enhertu以及其他市售adc和临床试验中的大多数adc是通过化学偶联制备的，使用硫代琥珀酰亚胺结构(硫代琥珀酰亚胺连接)将小分子药物与靶向抗体或蛋白偶联。硫代琥珀酰亚胺结构由巯基与马来酰亚胺反应形成。硫代琥珀酰亚胺连接不稳定。在生物体内，逆michael加成或与其他巯基交换会导致细胞毒素从adc脱落并产生脱靶毒性，从而降低安全性并限制临床应用。例如，尽管enhertu的效力很好，但其导致超过10％的间质性肺病，这限制了其在部分患者中的使用。另一方面，化学偶联反应并不是位点特异性的，所产生的adc表现出高度的异质性。

8、仍然迫切需要具有更高效力和更低毒性的新型adc。

技术实现思路

1、在一方面，本发明提供式(i)的化合物：

2、

3、其中，

4、opsu为

5、r0为c1-10烷基；

6、n为2-20的任意整数；

7、k1和k2独立地为1-7的整数；

8、i为1-100的整数；

9、j为1-100的整数；

10、p1和p2独立地为具有式(i’)结构的负载物：

11、

12、其中，

13、a为0或1；

14、标记有p1*的碳原子和标记有p2*的碳原子各自为不对称中心，并且所述不对

15、称中心为s构型、r构型或外消旋的；

16、l1选自c1-6亚烷基，其是未取代的，或者被选自卤素、-oh和-nh2的一个取代

17、基取代；

18、m为-ch2-、-nh-或-o-；

19、l2为c1-3亚烷基；

20、r1和r2各自独立地选自氢、c1-6烷基、卤素和c1-6烷氧基。

21、在第二方面，本发明提供具有式(ii)结构的缀合物：

22、

23、其中，

24、a为抗体或其抗原结合片段；所述抗体或其抗原结合片段优选地经修饰以与式(i)的化合物中的(gly)n部分连接；

25、z为1-20的整数，优选1-4，特别是2；

26、p1、p2、r0、opsu、n、k1、k2、i和j如式(i)中所定义。

27、在第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的缀合物，以及至少一种药学上接受的载体。

28、在第四方面，本发明提本发明的缀合物或者药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病为肿瘤或自身免疫疾病，优选包含her2-阳性肿瘤细胞的肿瘤。

29、在第五方面，本发明提供具有式(i)结构的化合物：

30、

31、其中，

32、a、标记有p1*的碳原子、标记有p2*的碳原子、l1、m、l2、r1和r2如式(i)中所定义。

33、在第六方面，本发明提供式(1)的化合物：

34、

35、其中，k为1-7的整数，优选1或3或5，特别是5；

36、p为具有式(i’)结构的负载物，其中式(i’)的结构如式(i)中所定义。

1.式(i)的化合物：

2.权利要求1的化合物，其具有式(i-1)的结构

3.权利要求1或2的化合物，其中，在式(i’)中：

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在式(i’)中

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中，在式(i’)中

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中，在式(i’)中

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中，所述负载物选自：

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中，

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其选自

10.一种缀合物，其具有式(ii)的结构：

11.权利要求10的缀合物，其选自：

12.权利要求10或11的缀合物，其中

13.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求10-12中任一项的缀合物，以及至少一种药学上接受的载体。

14.权利要求13的药物组合物，其中所述缀合物的药物/抗体比(dar)为1-8的整数或非整数，特别是3-4的整数或非整数。

15.权利要求10-12中任一项的缀合物或者权利要求13或14的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病为肿瘤或自身免疫疾病，优选包含her2-阳性肿瘤细胞的肿瘤。

16.权利要求15的用途，其中所述包含her2-阳性肿瘤细胞的肿瘤还包含her2低表达肿瘤细胞；

17.一种化合物或者其药学上接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(i)的结构：

18.权利要求17的化合物，其选自：

19.式(1)的化合物：

20.权利要求19的化合物，其选自：