KV7通道开放剂的前药的制作方法

本公开涉及药理学活性药物的前药领域，并且尤其涉及在kv7钾离子通道处具有活性的药物的前药领域。本公开的前药包括以下之间的一个或多个可水解键：药理学活性药物或化合物，如依佐加滨(ezogabine)、氟吡汀(flupirtine)或在kv7钾离子通道处具有活性的其它化学物质；与含羰基的前药侧基，如来自氨基酸，或与含羰基的侧基，如在各种缩醛二酯衍生物或缩酮二酯衍生物中发现，如加巴喷丁酯中例示的前药侧基，其本身在kv7钾离子通道处不具有活性。本公开的前药的可水解键在哺乳动物体内裂解以产生药理学活性药物。

背景技术：

1、前药：

2、前药是药物分子的生物可逆衍生物，其必须在体内经历酶促和/或化学转化才能释放活性母体药物，然后才能发挥其期望的药理学作用。

3、通常，前药是没有生物活性的化合物，其在施用后被激活为其药理学活性形式。通常，前药被调配成克服药代动力学障碍，如溶解性和吸收性差、广泛的首过代谢、脑渗透缺乏或快速排泄，以及生理化学障碍，如稳定性差、不期望的降解产物或杂质，以及药效学障碍，如毒性、耐受性、副作用和功效差。前药的激活通常通过酶促过程，如由细胞色素酶、酯酶和酰胺酶，或化学过程(分子间或分子内)，如水解和氧化进行。

4、前药的开发目前已被公认为一种用于改善药理学有效化合物的物理化学、生物制药或药代动力学特性并由此克服药物开发性和有用性的障碍的策略。

5、在kv7钾离子通道处具有活性的化合物：

6、电压门控kv7(或kcnq)通道在控制膜兴奋性方面起着关键作用。电压门控钾通道的kv7亚家族由5个成员(kv7.1-5)组成，每个成员都显示出特征性组织分布和生理作用。鉴于其功能的异质性，kv7通道是开发用于神经元、神经肌肉、心血管和代谢疾病的新药的重要药理学靶标。与典型的电压门控离子通道一样，kv7通道通过感测跨膜电位的变化而经历从闭合到开放的转变，并且由此介导抑制性k(+)电流以降低膜兴奋性。由于基因突变引起的kv7通道活性降低导致由于膜过度兴奋性引起的各种人类疾病，包含癫痫、心律失常和耳聋。因此，发现激活电压门控离子通道的小化合物是临床干预此类病症的重要策略。由于配体结合可以诱导构象变化，从而导致阈下通道开放，因此理解这些“功能获得性”分子的分子基础非常受关注。尽管阳离子通道的小分子激活剂很少，但已经鉴定出几种激活kv7电压门控通道的新型化合物。

7、依佐加滨(usan，或瑞替加滨(retigabine)[inn])和氟吡汀是在kv7 k+通道处具有活性的化合物的两个实例，并且已被开发成药物，但不再作为治疗剂在市场上出售。

8、依佐加滨与其它药物一起用于控制成人的部分发作性癫痫发作(仅涉及大脑的一部分的癫痫发作)和局灶性癫痫发作，并且通过降低外周和中枢神经系统的神经元过度兴奋性发挥作用。总体而言，接受以瓦伦特药品北美公司(valeant pharmaceuticals northamerica)注册商标，商标名提供的依佐加滨的患者的最常报告的不良反应(≥4％，并且发生率为安慰剂率的大约两倍)有头晕(23％)、嗜睡(22％)、疲劳(15％)、意识模糊(9％)、眩晕(8％)、震颤(8％)、协调异常(7％)、复视(7％)、注意力不集中(6％)、记忆减退(6％)、无力(5％)、视力模糊(5％)、步态障碍(4％)、失语(4％)、构音障碍(4％)和平衡障碍(4％)。在大多数情况下，反应为轻度或中度(potiga标签，2016年5月修订)。

9、依佐加滨在一系列细胞、组织、动物模型和与这些靶标位置相关的临床试验中表现出了作用。除了阻断癫痫发作外，依佐加滨显示出的药理学特性与作为镇痛剂、神经保护剂、听觉障碍治疗、有机磷酸酯类中毒相关的癫痫状态治疗(barker 2021,《神经科学(neuroscience)》)以及脱髓鞘疾病，如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症治疗等的用途一致。依佐加滨正在为治疗一系列涉及神经元过度兴奋性的临床病状的新型机制方法提供重要信息和线索。

10、氟吡汀已被用作患有一系列急性和持续性疼痛病状但没有阿片类药物和非甾体类抗炎药物特有的不良反应的患者的中枢作用镇痛剂，并且大多数患者群体都能很好地耐受。氟吡汀表现出的药理学特性涉及对几种细胞靶标的作用，包含kv7通道、g蛋白调控的向内整流k通道和γ-氨基丁酸a型受体，但也有证据表明氟吡汀的作用涉及其它尚未鉴定的作用机制。

11、氟吡汀在一系列与这些靶标位置相关的细胞和组织中表现出作用。除镇痛外，氟吡汀显示出的药理学特性与作为抗惊厥剂、神经保护剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、听觉和视觉障碍治疗以及记忆和认知障碍治疗一致。氟吡汀正在为治疗一系列涉及细胞过度兴奋性的临床病状的新型机制方法提供重要信息和线索。然而，氟吡汀确实有一些不期望的副作用，包含恶心、呕吐、头晕、瘙痒、皮疹形成、腹痛、腹胀、震颤、口干、特发性肝中毒和疲劳。

12、更具体地说，还研究了与kv7.2通道亚型相互作用的药理学活性化合物(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc2932606/)并且所述药理学活性化合物可用作可以在未来被开发成药物的化合物，但迄今为止，只有两种药物，依佐加滨和氟吡汀作为经批准的医学治疗施用于人类。

13、kv7通道提供了针对由神经元过度兴奋性引起的疾病，如癫痫、神经性疼痛和偏头痛的新治疗方法的所关注靶标。通过瑞替加滨激活kv7的分子机制已被阐明为通过与kv7通道的孔区结合来稳定开放构象(《生理学杂志(j physiol)》,maljevic.2008)。

14、文献研究显示，kv7通道开放剂，如瑞替加滨或增强kv72-5亚型的开放状态的药理学作用已显示或潜在有效地治疗、改善或预防选自与神经适应症和疼痛相关的疾病组的疾病或病症的进展。在一个实例中，通道开放已显示受到设置静息膜阈值的基础m电流的影响。增强由kv7.2(s559a)敲入小鼠的癫痫发作神经元组成的膜阈值显示出正常的基础m电流。敲入小鼠在受到作为毒蕈碱激动剂的氧化震颤素-m的攻击时显示出减少的m电流抑制。kv7.2(s559a)小鼠在无死亡率的情况下对化学惊厥剂诱导的癫痫发作具有抗性。施用作为kv7.2阻断剂的xe991会短暂加剧敲入小鼠的癫痫发作，其癫痫发作程度与野生型小鼠的癫痫发作程度相当。在kv7.2(s559a)敲入小鼠在经历癫痫状态后，没有出现癫痫发作诱导的细胞死亡，也没有出现自发性癫痫发作复发。(lgreene,《癫痫(epilepsia)》2018)此实例展示了通道开放如何阻断癫痫发作和神经保护。作为kv7.2通道开放剂的ica-105665以100(四分之一)、400(四分之二)和500mg(六分之四)的单个剂量降低了患者的spr。这是首次评估光敏性概念验证模型中的kv7钾通道激活的作用。此患者群体中spr的减少提供了ica-105665穿透中枢神经系统(cns)的证据，以及与神经元kv7钾通道接合具有抗癫痫作用的初步证据。(《癫痫》,trenite,2013)。

15、在疼痛，更具体地神经性疼痛和慢性头痛模型中，紫杉醇诱导的外周神经病变和相关的神经性疼痛非常严重，并且对干预具有抗性。啮齿类动物模型的结果显示，瑞替加滨/依佐加滨可以用于减轻紫杉醇诱导的外周神经病变的发展。(《疼痛杂志(j pain)》,li.2019)。

16、包含氟吡汀和瑞替加滨在内的几种药物主要通过其电压门控的超极化偏移来增强神经kv7/m通道的活性。因此，其降低了神经兴奋性，并且可以抑制伤害性刺激和传递。氟吡汀是欧洲最畅销的非阿片类镇痛剂之一，其在从市场上撤下之前充当中枢镇痛剂；瑞替加滨是氟吡汀的类似物，并且经批准为部分发作性癫痫发作的辅助疗法，并且是一种广谱的动物抗惊厥剂，并且在慢性炎症和神经性疼痛、中枢疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛的动物模型中是一种有效的镇痛剂(brown《英国药理学杂志(br j pharmacology)》,2009)。

17、czuzcwar另外总结了临床前数据，这些数据表明瑞替加滨/依佐加滨可能应用于患有神经性疼痛和情感障碍，如药物成瘾和情感障碍的患者。初步临床数据表明，瑞替加滨可能对阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)或中风也有效。(czuzcwar,《药理学报告(pharmacological reports)》2010)。

18、已有许多文章表明，kv7通道开放可以对许多神经治疗靶标有效，如但不限于焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的cns损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病(huntington's disease)、肌张力障碍、躁狂症。由于瑞替加滨/依佐加滨和氟吡汀在人类中具有良好的耐受性，目前在dtsz突变小鼠中发现的显著抗张力障碍功效表明，神经元kv7通道激活剂是治疗肌张力障碍相关的运动障碍以及可能治疗其它类型肌张力障碍的所关注候选物。kv7通道开放剂的已确立的镇痛作用可能有助于改善这些通常伴有疼痛的肌肉痉挛的病症(richter,《英国药理学杂志》2006)。

19、在最近的一篇文章中，瑞替加滨可以延迟次最大ogd刺激后的扩散性去极化发作。(aiba,《脑(brain)》2021)。令人关注的是，kv7.2激活剂在实验性缺血和脑损伤研究中具有神经保护作用，并且激活剂的抗扩散去极化特性可能有助于这些神经保护作用。对最近研究的另外的综述支持kv7通道在内在和突触可塑性方面的新作用以及其对认知和行为的贡献。kv7家族(kv7.2-5)的电压门控钾通道在控制神经元兴奋性方面发挥着重要作用，并且因此是用于治疗与过度兴奋性相关的cns病症和与过度兴奋性相关的此类疾病，如认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍的有吸引力的靶标。(参见例如boehm,《疼痛(pain)》2019；maghera,《癫痫》2020；de jong,《生理学报告(physiological reports)》2018；jakubowski,《癫痫行为(epilepsy behav)》2013；zizhen wu,《药理学与实验治疗学杂志(jpharmacol exp ther)》2020；j e larsson,《生理学(in physiology)》2020；yadav,《沙特麻醉学杂志(saudi j anaesth)》2017；garakani,《精神病学前沿(front psychiatry)》2020；maljevic,《生理学杂志》2008；r.brant,《胃肠病学(gastroenterology)》2017；huisun,《临床调查洞察(jci insight)》2019；r brant,《胃肠病学》2017；ravi misra,《胃肠病学》2017；parreno,《生理学前沿(front physiol.)》2020；blom,《公共科学图书馆期刊(plos one)》.2014)(feng《神经科学》2019)(e redford,《生理学和生物化学(physiolbiochem)》2021)(jgunthrope,《癫痫》2012；《癫痫》,villalba.2018)(《生理学前沿》,baculis.2020；《生理学前沿》,vigil.2020)。

20、考虑到kv7通道对新生儿脑的发育和抑制至关重要(peters等人,2005；soh等人,2014)，这些遗传模型中记忆减退可以归因于异常的海马形态和/或过度兴奋性(peters等人,2005；milh等人,2020)。kv7通道还调控多种行为。全局或条件纯合的kcnq2敲除小鼠的行为表型尚不可能，因为其分别具有出生后早期产后致死或过早死亡(watanabe等人,2000；soh等人,2014)。然而，杂合的kcnq2敲除小鼠是可存活的并且显示出增加的运动活性和探索行为(kim等人,2020)，这与kv7电流的转基因抑制(peters等人,2005)和苯丙胺和xe991(sotty等人,2009)诱导的行为多动一致。这些小鼠还显示出下降的社交能力和增加的重复和强迫行为(kim等人,2020)，这使人联想到在一些具有显性kcnq2突变的ee患者中发现的自闭症(weckhuysen等人,2012,2013；milh等人,2013)。

21、最近的动物研究表明，增强m电流(kv7开放)是多种脑病症的治疗靶标，包含那些没有目前治疗方法的脑病症，如tbi和精神刺激剂成瘾和活动障碍(lee,《神经生理学杂志(j neurophysiol)》2017)、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、帕金森样运动障碍(《美国医学会杂志神经学(jama neurol)》,wainger.2021；《神经科学通报(neurosci bull)》,chen.2017；《神经可塑性(neural plast)》,ramirez.2015)、恐惧症、皮克氏病(pick's disease)、精神病和双相障碍(《生理学前沿》,vigil.2020)。

22、脊髓损伤可以通过开放kcnq/kv7通道来降低神经元的活性来治疗，以保护脊髓神经元和轴突免受脊髓损伤后的变性，由此促进运动和感觉功能的恢复。we等人的一项研究显示在损伤急性期反复应用瑞替加滨以开放这些通道促进脊髓损伤后的神经行为恢复(wu,《药理学杂志(j pharmacol)》2020)。

23、由于其在生理学中的重要作用，功能失调的kv7通道通常与以异常钾离子传导为特征的病症有关，包含心律失常、听力障碍、癫痫、疼痛和高血压(《生理学前沿》,larsson.2020；《生理学杂志》,maljevic.2008)。

24、lee等人的一项研究提供了证据，证明小鼠kv7通道可以对调控脑动脉和冠状动脉的功能特性有不同的贡献。这种异质性对开发治疗心血管功能障碍的新型疗法具有重要意义。(lee,《微循环(microcirculation)》,2015)。

25、最终，kv7通道提供了针对由神经元过度兴奋性引起的疾病，如癫痫、神经性疼痛和偏头痛的新治疗方法的所关注靶标。通过瑞替加滨激活kv7的分子机制最近已被阐明为通过与孔区结合来稳定开放构象，这可能对治疗偏头痛和紧张性头痛至关重要。(《生理学杂志》,maljevic.2008)。

26、另外的实验表明，m电流抑制需要胞质溶胶ca2+浓度的同时升高和膜磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)的耗竭。plc和ca 2/pip2介导的对感觉神经元中m电流的抑制可能代表了由炎性介质产生疼痛为基础的一般机制之一，并且因此可能为治疗肠道紊乱、炎性疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病(crohn's disease)和克罗伊茨费尔德-雅各布病(creutzfeid-jacobs disease)中的这种主要临床问题开放了新的治疗窗(《神经科学杂志》,linley.2008)。

27、另外的kv7通道开放剂，如qo58可以专门激活kv7.2/7.3/m通道。口服或腹膜内施用qo58可以逆转啮齿类动物模型中的炎性疼痛(《中国药理学学报(acta pharmacolsin)》,teng.2016)，并且可能对外周性高血压有效。

28、已公布的数据表明，通过稳定与听力相关的细胞中kcnq4介导的电导(kv7.4)，化学通道开放剂可以防止dfna2小鼠模型中的听力丧失的退化和进展，这可能对进行性听力丧失或耳鸣有用(《生理学杂志》,maljevic.2008)。

29、行为研究显示，在啮齿类动物中，sf0034是一种比瑞替加滨更有效且毒性更小的抗惊厥剂。此外，sf0034预防了小鼠耳鸣的发展。提出sf0034不仅为研究离子通道特性提供了强大工具，而且最重要的是，为治疗癫痫和预防耳鸣提供了临床候选物(《英国药理学杂志》,leithner.2014；《神经科学杂志》,kalappa.2015)。

30、kv7通道的功能作用可能因细胞类型而异。几项研究显示，kv7通道的损伤对肺生理有强烈影响，从而导致不同呼吸道疾病，如囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽、肺癌和肺动脉高压的病理生理学。kv7通道现在被认为在许多组织中发挥着相关的生理作用，这鼓励了寻找在许多疾病，包含影响肺的疾病中具有潜在治疗用途的kv7通道调节剂。已提出kv7通道的调节在许多肺病状中提供有益的效果。因此，kv7通道开放剂/增强剂或部分通过这些通道发挥作用的药物已被提出作为支气管扩张剂、祛痰剂、镇咳剂、化学治疗剂和肺血管舒张剂(《生理学前沿》,mondejar-parreno.2020)，以及用于肥胖和疾病相关的高血压(《心血管医学前沿(front cardivasc med)》,fosmo.2017)。

31、对自闭症、自闭症谱系障碍的另外的研究可能表明，施用有可能正向调节kv7通道的化合物可能对这些神经疾病有效。数据表明，异源性kv7.3/5通道的功能障碍与一些形式的自闭症谱系障碍、癫痫以及可能的其它精神病病症的发病机制有关，并且因此，kcnq3和kcnq5被认为是这些病症的候选基因(gilling,《遗传学前沿(front genet.)》2013；guglielmi,《细胞神经科学的前沿(front cell neurosci.)》2015)。

32、关于这种教学内容的若干背景参考文献特此通过引用并入本文。

33、有必要更有效地递送这些能够与kv7.2通道亚型相互作用的化合物，特别是作为在物理化学、生物制药或药理学有效化合物的药代动力学特性的一个或多个方面具有改进特性的前药。

技术实现思路

1、本公开提供了化合物，其尤其可用于通过调节通过电压依赖性钾通道的钾离子通量的疾病治疗。更具体地，本公开提供了化合物的前药、组合物和方法，其可用于治疗中枢或外周神经系统病症(例如，偏头痛、共济失调、帕金森氏病、双相障碍、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、脑肿瘤、精神病性病症、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力丧失、痛经、外阴痛、性交疼痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、痉挛、肌痉挛、自闭症、阿尔茨海默氏病、年龄相关记忆丧失、学习缺陷、有机磷暴露、焦虑和运动神经元疾病、中枢和外周神经性疼痛病状)，以及作为神经保护剂(例如，预防中风、脊髓和脑损伤、视网膜变性等)。本公开的化合物可用作用于治疗抽搐状态，例如大发作、小发作、精神运动性癫痫或局灶性癫痫发作之后的痉挛状态的状态的前药。本公开的前药化合物在代谢或转化为活性化合物时还可用于治疗疾病状态，如不宁腿综合征、带状疱疹后神经痛。

2、此外，本公开的化合物可用作治疗疼痛，例如神经性疼痛、糖尿病疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、外阴疼痛、腹部疼痛和肌肉骨骼疼痛的前药。这些化合物也是前药，其代谢以在体内产生可用于治疗病状的活性化合物，所述病状本身可能是疼痛的来源，例如炎性病状，包含关节炎病状(例如，类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎和痛风性关节炎)和非关节炎性病状(例如，椎间盘突出、断裂和脱垂综合征、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合征和其它与韧带扭伤和区域肌肉骨骼劳损相关的病状)以及与神经元脱髓鞘疾病相关的疼痛。本公开的特别优选的化合物可以表现出较低的中枢神经系统副作用，如头晕和嗜睡，这是由于活性药物的释放更受控制。此外，本公开的化合物是在体内代谢为可用于治疗与异常升高的骨骼肌张力相关的病状和疼痛的化合物的前药。

3、本公开的化合物还是用于治疗焦虑(例如，焦虑障碍)和抑郁症的化合物的前药。这些障碍包含分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药物诱导的焦虑症以及因其它医学病状引起的焦虑症。

4、焦虑还作为与其它精神障碍，例如强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、情绪障碍和重度抑郁症，以及器质性临床病状，包含但不限于帕金森氏病、多发性硬化症和另一身体丧失能力病症相关的症状出现。

5、鉴于上述发现，本公开提供了化合物的前药，以及包括这些化合物前药的组合物，以及用于增加电压依赖性钾通道，具体地负责m电流的那些通道中的离子通量的方法。如本文所使用的，术语“m电流”、“负责m电流的通道”等是指缓慢激活、非失活、缓慢失活的电压门控k+通道。m电流在接近各种神经元细胞中动作电位产生阈值的电压下是活跃的，并且因此，其是神经元兴奋性的重要调控因子。

6、电压依赖性钾通道家族的成员已被证明直接参与中枢或外周神经系统的疾病。本文所提供的化合物的前药现在显示为代谢并且释放化合物，其充当kcnq2和kcnq3、kcnq4和kcnq5以及如kcnq2/3、kcnq3/5等异源多聚体通道或m电流的钾通道调节剂，具体地开放剂。

7、本公开的一个实施例包含一种式i化合物：

8、

9、其中

10、r1是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-c3-6环烷基；

11、r2是h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、c1-3卤代烷氧基；

12、z是n或ch；

13、r3是“pro”，其中“pro”选自由c(o)r10组成的组；

14、r10选自由以下组成的组：

15、含有烷基胺的残基；

16、甘氨酸残基；

17、茶氨酸残基；

18、赖氨酸残基；以及

19、d-丝氨酸残基；

20、r4和r5中的每一者独立地是h，或者

21、r4和r5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且

22、r6a、r6b和r6c中的每一者独立地是h或卤素，其中r6a、r6b和r6c中的至少一者是h，

23、或其药学上可接受的盐。

24、本公开的一个实施例包含一种式ii化合物：

25、

26、其中

27、r1是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-c3-6环烷基；

28、r2是h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、c1-3卤代烷氧基；

29、r3是“pro”，其中“pro”选自由c(o)r10组成的组；

30、r10选自由以下组成的组：

31、含有烷基胺的残基；

32、甘氨酸残基；

33、茶氨酸残基；

34、赖氨酸残基；以及

35、d-丝氨酸残基；

36、r4和r5中的每一者独立地是h，或者

37、r4和r5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且

38、r6a、r6b和r6c中的每一者独立地是h或卤素，其中r6a、r6b和r6c中的至少一者是h，

39、或其药学上可接受的盐。

40、本公开的一个实施例包含一种式iv化合物：

41、

42、其中

43、r1是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-c3-6环烷基；

44、r2是h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、c1-3卤代烷氧基；

45、z是n或ch；

46、r10选自由以下组成的组：

47、含有烷基胺的残基；

48、甘氨酸残基；

49、茶氨酸残基；

50、赖氨酸残基；以及

51、d-丝氨酸残基；

52、r4和r5中的每一者独立地是h，或者

53、r4和r5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且

54、r6a、r6b和r6c中的每一者独立地是h或卤素，其中r6a、r6b和r6c中的至少一者是h，

55、或其药学上可接受的盐。

56、本公开的一个实施例包含一种式iv-a化合物：

57、

58、其中

59、所描绘的虚线键是任一种对映异构体，

60、或其药学上可接受的盐。

61、本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：

62、

63、本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：

64、

65、本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：

66、

67、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

68、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

69、本公开的一个实施例包含一种引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种的方法，所述方法包括施用有效量的本公开的化合物。

70、本公开的一个实施例包含一种治疗抑郁症中的一种或多种的方法，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(hiv)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；dsm-iv重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症bp i；双相抑郁症bp ii或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式nos；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；ssri“大便失禁”综合征，或患者在对ssri疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病(tourette's disease)，所述方法包括施用本公开的化合物。

71、本公开的一个实施例包含一种治疗、改善或预防疾病或病症的进展的方法，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的cns损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长qt综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(copd)以及肥胖症和疾病相关的高血压，所述方法包括施用本公开的化合物。

72、本公开的一个实施例包含一种治疗一种或多种运动障碍的方法，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍，所述方法包括施用本公开的化合物。

73、本公开的一个实施例包含一种将广谱kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症的方法，所述方法包括施用本公开的化合物。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：

74、通过临床施用途径增加吸收而增强；

75、延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及

76、通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，

77、因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。

78、本公开的一个实施例包含一种在制备药物物质和药物产品时增强化学稳定性并且减少杂质和降解物因此改善药物的使用和耐受性的方法。

79、本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。

80、本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(hiv)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；dsm-iv重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症bp i；双相抑郁症bp ii或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式nos；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；ssri“大便失禁”综合征，或患者在对ssri疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。

81、本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的cns损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长qt综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(copd)以及肥胖症和疾病相关的高血压。

82、本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。

83、本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以将广谱kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：

84、通过增加吸收而增强；

85、延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及

86、通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，

87、因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。

88、本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。

89、本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(hiv)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；dsm-iv重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症bp i；双相抑郁症bp ii或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式nos；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；ssri“大便失禁”综合征，或患者在对ssri疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。

90、本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的cns损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长qt综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(copd)以及肥胖症和疾病相关的高血压。

91、本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。

92、本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于将广谱kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：

93、通过增加吸收而增强；

94、延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及

95、通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，

96、因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。

97、一个或多个方面和实施例可以并入在不同的实施例中，尽管没有具体描述。也就是说，所有方面和实施例可以以任何方式或组合进行组合。