背景技术：
1、pparγ(pparg)是ii型配体依赖性核激素受体(属于ppar核受体亚家族)，其作为与类视黄醇x受体(rxr)的专性异二聚体起作用。pparg主要在脂肪组织、结肠、巨噬细胞和尿路上皮的管腔层中表达。pparg已知是脂肪生成的主要调节因子，其功能是调节脂肪细胞分化、脂肪酸储存和葡萄糖代谢。pparg还已被证明在巨噬细胞的代谢和炎症中发挥重要作用，在其中，它由il4诱导并控制谷氨酰胺代谢。在正常的尿路上皮中，pparg对于其稳态和再生至关重要。
2、pparg在癌症中的作用最初是从基因组研究中推断出来的，这些研究鉴定了滤泡性甲状腺癌中的pax8-pparg染色体重排。最近以来，人们发现pparg在尿路上皮癌的管腔亚型中过表达并发生基因改变。这与长期使用pparg激动剂与尿路上皮癌的发病率增加相关的报道是一致的。大多数尿路上皮癌为尿路上皮上皮癌，分为非肌层浸润性尿路上皮癌(nmiuc，70％)、肌层浸润性尿路上皮癌(miuc，25％)或转移性尿路上皮癌(muc，5％)。miuc通常是从头诊断的，但也可能是由10％至20％的nmiuc病例最终进展所致。miuc是一种异质性侵袭性疾病，局部疾病症者的五年生存率为60％，而远处转移患者的五年生存率低于10％。人们对nmiuc和miuc的分子认识已显著提高，包括分子亚型与尿路上皮分化之间的关联。已经提出了几种miuc分子类别，其中激活的pparg签名在管腔亚型中特征显著。一线治疗为化疗，在不适用化疗的情况下或二线中有若干选择，但治疗选择有限，总生存率差。
3、需要开发有效的pparg调节剂用于治疗癌症如nmiuc、miuc和muc及相关的病症。
技术实现思路
1、本文提供了具有式i的化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐和组合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和r为如本文所述。在一个方面，所公开的式i的化合物及其药学上可接受的盐调节pparg(例如，作为激动剂如反向激动剂)，并可用于多种治疗应用中，例如用于治疗癌症。因此，包括它们用于治疗对pparg的抑制有反应的疾病的用途。
4、还包括包含所公开的式i的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们的制备方法。
1.一种化合物，所述化合物具有式i：
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式ii：
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氯。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氰基。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢、氟、羟基或甲基。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢、氟或氯。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为卤素或氰基。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为卤素。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氯或氟。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氟。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为1。
14.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为0。
15.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为卤素。
16.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为氟。
17.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为卤素、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、-(c1-c4)烷基ora、-c(o)nrarb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自r8的基团所取代。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为卤素、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、-(c1-c4)烷基ora、-c(o)nrarb、苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自r8的基团所取代。
19.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为卤素、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、-(c1-c4)烷基ora、-(c1-c4)烷基c(o)nrarb、-(c1-c4)烷基c(o)ora、-c(o)nrarb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自r8的基团所取代。
20.权利要求1至16和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为卤素、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、-(c1-c4)烷基c(o)nrarb、-(c1-c4)烷基ora、-(c1-c4)烷基c(o)ora、-c(o)nrarb、氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自r8的基团所取代。
21.权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8选自卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、-(c1-c4)烷基ord、-(c1-c4)烷基nrdre、-(c1-c4)烷基c(o)ord、卤代(c1-c4)烷氧基、-c(o)ord、-(c1-c4)烷基c(o)nrdre、-c(o)nrdre、氧代、氰基、-c(o)rd、-nrdre和-s(o)2rd。
22.权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8选自卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、氧代和氰基。
23.权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8为卤代(c1-c4)烷基。
24.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下结构式：
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
26.一种治疗受试者中对pparg的抑制有反应的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、睾丸癌、尿路上皮癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、肾脏癌、脑癌和造血癌。
28.权利要求26或27所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。